|
| |
|
|
Využití reakcí zprostředkovaných přechodnými kovy v syntéze biologicky aktivních derivátů estronu
Prchalová, Eva ; Kotora, Martin (vedoucí práce) ; Moravcová, Jitka (oponent) ; Hlaváč, Jan (oponent)
Předkládaná dizertační práce se týká přípravy a využití nových ligandů na bázi estronu, které selektivně inhibují některé enzymy ze skupiny 17β-hydroxysteoid dehydrogenáz (17βHSD). Sloučeniny, které selektivně regulují aktivitu 17βHSD a nejsou estrogenní, mohou být účinnou složkou farmaceutických prostředků, a to zejména prostředků využitelných pro diagnostiku a léčbu estrogen-dependentních typů onemocnění. V předešlých letech se podařilo v laboratořích mého školitele prof. Kotory připravit různě substituované deriváty steroidních látek, které se vyznačovaly zajímavými biologickými vlastnostmi. Na základě získaných zkušeností bylo rozhodnuto o přípravě C-15 derivátů estronu. Jedná se totiž o skupinu látek, která není příliš prozkoumána, a takové deriváty by mohly být potenciálně zajímavými biologicky aktivními sloučeninami. Byla vyvinuta metoda pro přípravu C-15 derivátů estronu. Jako vhodný výchozí materiál pro celou syntézu byl zvolen komerčně dostupný estron. Ten bylo nejprve potřeba převést na reaktivnější meziprodukt, chráněný estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-on. Konjugovanou adicí vinylmagnesiumbromidu na tento enon byla připravena výchozí látka pro další reakce, 15β-vinylestron. Pomocí zkřížené metateze 15β-vinylestronu s vhodnými terminálními olefiny bylo připraveno značné množství C-15...
|
|
|
Synthesis of Prolinol-Based Phosphonate Nucleotide Analogues
Vaněk, Václav ; Rosenberg, Ivan (vedoucí práce) ; Černý, Miloslav (oponent) ; Moravcová, Jitka (oponent) ; Pour, Milan (oponent)
4.Závěr Byly pfipraveny dvě řady 3'-nukleotidových analog nového typu (9a-e a l0a.e), cr-I-- a p- -L-prolinolové nukleosid.N-methylťosfonové kyseliny, které jsou zajimavé především ztrátou jednoznačně definované konfigurace v 3'.poloze prolinolového kruhu v důs|edku přítomnosti dusíkového atomu' Výnamné konformačni rczdi|y mezi cr-r-. a p.t..prolinolov1/mi nukleotidy zjištěnéNMR studií naznaěuji určitou podobnost s pfirozenými 5'.o-nukleotidy. obdobné konformačni rozdíly v o-řadě prolinolových nukleotidů přibliŽují tato analoga přirozen1im 3'- a 5'-o.nukleotidům ještě výrazněji. Dále by,|y syntetizovány čtyři diastereomemí syntony 5-8 z komerčně dostupného trans-4- .hydroxy-l--prolinu, které jsou výchozimi látkami pro přípravu uce]ené sérieprolinolových nukleotidových analog s ct-L-, B-L-, cr-o- a p-o. konfiguraci' Ve snaze omezit konformačníflexibilitu N-fosťonomethylovéhouskupení bylo několik připravených pyrrolidinových derivátů podrobeno N.oxidaci a N-methylaci. které vedly ke vzniku N-oxidů a kvarterních amoniových solí. Příprava příslušných voJných fosfonových kyselin však byla neúspěšná, pravděpodobně následkem jejich rychJého rozkIadu. Acylace dusíkového atomu pynolidinového kruhu deriváty acylfosfonových kyselin vedla ke vzniku nových N-fosfonoformy|ových, N.fosfonoacetylových a...
|
|
|
Synthesis, reactivity and biological activity of C5 substituted uracil analogues
Brulíková, Lucie ; Holý, Antonín (vedoucí práce) ; Rosenberg, Ivan (oponent) ; Moravcová, Jitka (oponent)
Bibliografická identifikace: Jméno a příjmení autora: RNDr. Lucie Brulíková (roz. Spáčilová) Název práce: Syntéza a studium reaktivity a biologické aktivity C-5 substituovaných analog uracilu Typ práce: doktorská Pracoviště: Katedra organické chemie Přírodovědecké fakulty Univerzity Palackého v Olomouci Školitel: prof. RNDr. Antonín Holý, Dr.Sc., Dr.hc. mult. Školitel-konzultant: doc. RNDr. Jan Hlaváč, Ph.D. Rok obhajoby práce: 2011 Abstrakt: Předložená disertační práce je zaměřena na syntézu 5-substituovaných derivátů uracilu, jejich reaktivitu a studium biologické aktivity, především aktivity protinádorové. V úvodní části je vytvořen přehled dosud popsaných výsledků vybraných C-5 substituovaných derivátů uracilu na poli jejich syntézy a studia biologické aktivity. Druhá část je věnována designu nových C-5 modifikovaných analog uracilu, vývoji a optimalizaci postupů vedoucích k cílovým sloučeninám, studiu biologické aktivity a odvození vztahu mezi strukturou a biologickou aktivitou (SAR studie). V této části je prezentována syntéza série derivátů odvozených od 5- [alkoxy(4-nitrofenyl)methyl)]uracilu a 5-alkoxymethyluracilu a rozsáhlá SAR studie v závislosti na typu substituce methylenového můstku bezprostředně navázaného do polohy C-5 a dále v závislosti na délce alkoxylového řetězce. V poslední části...
|
|
|
Karbocyklické analogy nukleosidů obsahující substituované bicyklické systémy.
Šála, Michal ; Hřebabecký, Hubert (vedoucí práce) ; Černý, Miloslav (oponent) ; Moravcová, Jitka (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Přírodovědecká fakulta Katedra organické chemie a jaderné chemie Karbocyklické analogy nukleosidů obsahující substituované bicyklické systémy Michal Šála Autoreferát disertační práce Praha 2010 Úvod Nukleosidové a nukleotidové analogy hrají velice důležitou roli ve všech biologických systémech. Z těchto důvodů jsou tyto látky v popředí zájmu zejména jako možná antivirotika a cytostatika. Nevýhodou derivátů přírodních nukleosidů je nestabilita N-glykosidické vazby mezi heterocyklickou bází a cukernou částí. Jednoduchá záměna furanosového kruhu za substituovaný uhlovodíkový zbytek zvýší odolnost těchto látek vůči enzymatické degradaci. Takto transformované deriváty se nazývají karbocyklické nukleosidy1 a mnoho látek z této skupiny vykazuje zajímavé antivirové vlastnosti. Byly připraveny i konformačně uzamčené karbocyklické nukleosidy. Velice dobře prozkoumanou skupinou derivátů jsou látky s bicyclo[3.1.0]hexanovým skeletem2 . Nedávno byly popsány nukleosidové analogy, které místo cukerné části nesou substituovaný 2-oxabicyclo[2.2.1]heptanový skelet3 , a které jsou považovány za prekurzory pro karbocyklické uzamčené nukleové kyseliny (cLNA). Základním cílem této disertační práce byla příprava biologicky účinných látek na bázi komponent nukleových kyselin. První část byla věnována...
|
|
|
Modified Substrates in β-N-Acetylhexosaminidase-Catalyzed Synthesis
Bojarová, Pavla ; Křen, Vladimír (vedoucí práce) ; Moravcová, Jitka (oponent) ; Walterová, Daniela (oponent)
4 Conclrrsion 4 CoNcrusroN This Ph. D. thesis is a systematic study of the substrate specificity and the synthetic potential of B-N-acetylhexosaminidases (EC 3.2.1.52) with structurally modified substrates. It comprises four publications in intemational journals, one review and 17 oral and poster contributions. The following parts of the substrate molecule were modified: 2-acetamido moiety, the C-6 hydroxyl (oxidations, introduction of a cyano group) and the aglycon part (glycosyl azides - C-N bond hydrolysis). Thirteen modified substrates were synthesized, seven of them were described for the first time. They were tested for hydrolysis and transglycosylation by over thirty fungal $-N-acetylhexosaminidases (culture collections at Charles University and at the Institute of Microbiology, Academy of Sciences of the Czech Republic) and the results were discussed in relation to the conclusions of molecular modeling (B-N-acetylhexosaminidase from Aspergillus oryzae CCF 1066). Eight oligosaccharidic structures (six of them novel) were prepared by semi- preparative transglycosylation reactions (tens of miligrams), isolated (mostly 16_377a yields, even 787o yie\ď) and fully characterized. Noteworthy properties like immunoactivity (binding to natural killer cell activation receptors) and inhibitory potential were...
|
|
|
Využití reakcí zprostředkovaných přechodnými kovy v syntéze biologicky aktivních derivátů estronu
Prchalová, Eva ; Kotora, Martin (vedoucí práce) ; Moravcová, Jitka (oponent) ; Hlaváč, Jan (oponent)
Předkládaná dizertační práce se týká přípravy a využití nových ligandů na bázi estronu, které selektivně inhibují některé enzymy ze skupiny 17β-hydroxysteoid dehydrogenáz (17βHSD). Sloučeniny, které selektivně regulují aktivitu 17βHSD a nejsou estrogenní, mohou být účinnou složkou farmaceutických prostředků, a to zejména prostředků využitelných pro diagnostiku a léčbu estrogen-dependentních typů onemocnění. V předešlých letech se podařilo v laboratořích mého školitele prof. Kotory připravit různě substituované deriváty steroidních látek, které se vyznačovaly zajímavými biologickými vlastnostmi. Na základě získaných zkušeností bylo rozhodnuto o přípravě C-15 derivátů estronu. Jedná se totiž o skupinu látek, která není příliš prozkoumána, a takové deriváty by mohly být potenciálně zajímavými biologicky aktivními sloučeninami. Byla vyvinuta metoda pro přípravu C-15 derivátů estronu. Jako vhodný výchozí materiál pro celou syntézu byl zvolen komerčně dostupný estron. Ten bylo nejprve potřeba převést na reaktivnější meziprodukt, chráněný estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-on. Konjugovanou adicí vinylmagnesiumbromidu na tento enon byla připravena výchozí látka pro další reakce, 15β-vinylestron. Pomocí zkřížené metateze 15β-vinylestronu s vhodnými terminálními olefiny bylo připraveno značné množství C-15...
|
|
|
Příprava biologicky aktivních látek s chinazolinovým skeletem
Štěpánek, Ondřej ; Kotora, Martin (vedoucí práce) ; Hájíček, Josef (oponent) ; Moravcová, Jitka (oponent)
Předkládaná dizertační práce byla vypracována v rámci výzkumu inhibitorů skládání kapsidy viru HIV-1. Bylo prokázáno, že 2,4-disubstituované deriváty chinazolinu tento proces dokážou inhibovat jak v rámci kompetitvního biochemického testu založeného na technologii AlphaScreen, tak i v tkáňových kulturách. Hlavním cílem práce byla příprava výše zmiňovaných chinazolinů, na základě hodnot IC50 získaných při biochemických testech následně navrhnout a připravit nové kandidáty s vyšší aktivitou, a také se pokusit zvýšit rozpustnost těchto jinak nedostatečně rozpustných sloučenin. Takovéto disubstituované chinazoliny jsou poměrně dobře přístupné z komerčně dostupných derivátů kyseliny anthranilové, které jsou pomocí kondenzačních reakcí převedeny na příslušný chinazolin-4(3H)-on. V rámci této práce byly využívány dvě metody pro přípravu chinazolin-4(3H)-onů: reakce anthranilamidů s aromatickými acylchloridy poskytovaly 2-arylamidobenzamidy, jejichž následná cyklizace v bazickém prostředí vedla k derivátům 2-arylchinazolin-4(3H)-onu; reakce esterů kyseliny anthranilové s aromatickými nitrily, kterouž bylo možné požadovaný chinazolin-4(3H)-on získat v jednom reakčním kroku. Chlorace 2-arylchinazolin-4(3H)-onů pomocí POCl3 poté vedla k derivátům 2-aryl-4-chlorchinazolinu jakožto klíčovým intermediátům....
|
|
|
New functionalized nucleic acids for application in chemical biology
Kielkowski, Pavel ; Hocek, Michal (vedoucí práce) ; Stiborová, Marie (oponent) ; Moravcová, Jitka (oponent)
5 Abstrakt Tato práce je zaměřena na syntézu modifikovaných 2'-deoxyribonukleosid trifosfátů, jejich inkorporaci do DNA a aplikaci v chemické biologii. Byla vyvinuta syntéza "douhlavých" nukleosidů a nukleosid trifosfátů, které obsahují ethynylový nebo propargylový můstkem mezi dvěmi bázemi. (Cytosin-5-yl)ethynyl, 3-(cytosin-1-yl)prop-1-yn-1-yl a 3-(5- fluorcytosin-1-yl)prop-1-yn-yl substituované pyrimidiny a 7-deazaadeniny 2'- deoxyribonukleosidů a nukleosid trifosfátů byly připraveny palladiem katalyzovanou cross- coupling reakcí ve vodném prostředí. Tyto 2'-deoxyribonukleosid trifosfáty obsahující dvě nukleobáze jsou dobrými substráty pro DNA polymerasy v primer extension reakci a PCR a tudíž vhodné pro přípravu DNA s cytosinem nebo 5-fluorcytosinem ve velkém žlábku, která tak napodobuje nukleobázi vyjmutou ven z DNA dvoušroubovice. Byla také vyzkušena metoda pro testování inhibice DNA methyltransferáz. Dále, bylo vyvinuto přechodné chránění DNA proti štěpení restrikčními endonukleázami (RE) za pomocí (trialkylsilyl)ethynyl modifikované DNA. Bylo dokázáno, že všechny připravené (trialkylsilyl)ethnyl-modifikované 7-deaza-2'-deoxyadenosin trifosfáty se inkorporují do DNA KOD XL polymerásou v primer extension reakci a nebo pomocí PCR. Podmínky potřebné pro odchránění trialkylsilylové chránicí skupiny byly...
|
|
|
Synthesis of novel types of C-nucleosides
Kubelka, Tomáš ; Hocek, Michal (vedoucí práce) ; Trnka, Tomáš (oponent) ; Moravcová, Jitka (oponent)
Souhrn dizertační práce: Syntéza nových typů C-nukleosidů V rámci předložené dizertační práce byla vyvinuta obecná metodika pro přípravu disubstituovaných pyrimidin a pyridin C-2'-deoxynukleosidů a také způsob přípravy benzylových homo C-ribonukleosidů. V první části práce byl ze snadno dostupného TBS-chráněného glykalu ve třech krocích syntetizován klíčový intermediát - 2,4-dichlorpyrimidin C-2'-deoxyribonukleosid. V následujících reakcích byla za použití mírných podmínek prokázána výrazná regioselektivita substituce v poloze 4. Pokud byly reakce prováděny při vyšší teplotě a byl použit nadbytek činidla, docházelo k disubstituci v polohách 2 i 4. Série derivátů nesoucích substituent v poloze 4 a chlor v poloze 2 byla použita pro syntézu 2D knihovny 2,4-disubstituovaných pyrimidin C-nukleosidů nesoucích různé substituenty. Heckova reakce brom-chlor-jodpyridinu s TBS-chráněným glykalem byla využita pro syntézu 2,6-distubstituovaných pyridin C-deoxyribonukleosidů. Pro další transformace byly připraveny dva klíčové intermediáty - 2-brom-6-chlor- a 6-brom-2-chlorpyridin-3-yl C-2'-deoxyribonukleosid. Chemoselektivní cross-coupling reakce probíhaly u těchto intermediátů přednostně s atomem bromu. Nukleofilní aromatická substituce naopak probíhala neselektivně a vznikaly směsi produktů. Připravené...
|
host ::
RSS.