|
|
Syntéza nových derivátů kombretastatinu
Brůža, Zbyněk ; Pour, Milan (vedoucí práce) ; Macháček, Miloš (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Kandidát: Zbyněk Brůža Konzultant: Prof. RNDr. Milan Pour, Ph.D. Název diplomové práce: Syntéza nových derivátů kombretastatinu Cílem mé diplomové práce bylo syntetizovat nové deriváty kombretastatinu a zabývat se jejich dalšími syntetickými úpravami, které by mohly vést k vylepšení či zachování jejich biologické aktivity a zároveň ke změně farmakokinetických parametrů. Byly syntetizovány dvě látky typu 3,4-diaryl-2,5-dihydrofuran-2-onů. Reakční postup zahrnoval známou sekvenci reakcí, která vychází z α-halogenovaných acetofenonů, jenž jsou převedeny na estery fenyloctových kyselin a intramolekulární cyklizací pak vzniká α,β-diarylbutenolid. Dvě finální látky byly zaslány na testování antibakteriální, antifungální a cytotoxické aktivity. Kvůli komplikacím při cyklizaci esterů jsme přešli k vývoji nového syntetického přístupu pomocí Pd-katalyzovaných cross-couplingů vhodně substituovaných benzenových jader s heterocykly jako spojovacím článkem.
|
|
|
Synthesis of Prolinol-Based Phosphonate Nucleotide Analogues
Vaněk, Václav ; Rosenberg, Ivan (vedoucí práce) ; Černý, Miloslav (oponent) ; Moravcová, Jitka (oponent) ; Pour, Milan (oponent)
4.Závěr Byly pfipraveny dvě řady 3'-nukleotidových analog nového typu (9a-e a l0a.e), cr-I-- a p- -L-prolinolové nukleosid.N-methylťosfonové kyseliny, které jsou zajimavé především ztrátou jednoznačně definované konfigurace v 3'.poloze prolinolového kruhu v důs|edku přítomnosti dusíkového atomu' Výnamné konformačni rczdi|y mezi cr-r-. a p.t..prolinolov1/mi nukleotidy zjištěnéNMR studií naznaěuji určitou podobnost s pfirozenými 5'.o-nukleotidy. obdobné konformačni rozdíly v o-řadě prolinolových nukleotidů přibliŽují tato analoga přirozen1im 3'- a 5'-o.nukleotidům ještě výrazněji. Dále by,|y syntetizovány čtyři diastereomemí syntony 5-8 z komerčně dostupného trans-4- .hydroxy-l--prolinu, které jsou výchozimi látkami pro přípravu uce]ené sérieprolinolových nukleotidových analog s ct-L-, B-L-, cr-o- a p-o. konfiguraci' Ve snaze omezit konformačníflexibilitu N-fosťonomethylovéhouskupení bylo několik připravených pyrrolidinových derivátů podrobeno N.oxidaci a N-methylaci. které vedly ke vzniku N-oxidů a kvarterních amoniových solí. Příprava příslušných voJných fosfonových kyselin však byla neúspěšná, pravděpodobně následkem jejich rychJého rozkIadu. Acylace dusíkového atomu pynolidinového kruhu deriváty acylfosfonových kyselin vedla ke vzniku nových N-fosfonoformy|ových, N.fosfonoacetylových a...
|
|
|
Využití reakcí katalyzovaných komplexy přechodných kovů v syntéze biologicky aktivních sloučenin
Novák, Petr ; Kotora, Martin (vedoucí práce) ; Veselý, Jan (oponent) ; Čermák, Jan (oponent) ; Pour, Milan (oponent)
=:.;3,a -l-D TÚ. ED rr 6l cl , =-a- i.=o'sEt 'J*a 3*'Bšs BíE;f ĚEE EtgN-VAI =>,--E=:_itrtrtro.=9{ eás-'f;* z- šF E á.3E ; E í-8€ čč HE.,= ššE€Ě ls;Ě šř ; l 'F st = 9=.ěE-| EE.řb'3 €Ei 'EĚ:c* Ev1' EsBEE EEiEo96 i E : ; E Éi ž=? =s.s .srb sEž:ňbob.eř=.= ,! ÉřĚŤĚi=:: s : á'íŤEE ^j :=Ei- .\l \C - +o C.l EcN š.Ea sEP!.á P>,9 ě*; E.E = á\cE = F"E 'c;.9 eo éH -B .=.r =o*oq Xr*ě-.:='aE-ea,N.== š'F5! -:o-ts4tr'tr ;'EE E'é.9'ó ř E:.J: E UE ř r= g;Ě;.9 ; l; ;E=€ i:;Ěgá Ěiř :E á:[gĚá Ě;i Ég g;:;,; ts'g" gŤ *.E =:*; Eáá št E;gigs ř,$: bat ř+::Ěá ::; ;EE:tE=Ěi Eš.tr F.*E ě;Zs3E Ešr g;ř E ei€iš:E -áĚ* č.šE E íšÉ"Š€Í9ĚF €ř\J _: = 6 E 6 ač oi Ě E. 5 r; C } r- =Ía-t3 --Ť3 :.- =.>D =3 ==a> 3- =! ====O >1 ,4, =sa€ = =-- 1 9- ==! 2? =A -. 7- \-> =;?Ja z= =\= I ='ac č ? o 8." xq }š .J :1. NU a! .e9 gÚ; 'P c.- -c o-C>N0 ae .o o-Ó NCp:0 I I rcY 'gJ o !, >, .Ý ť*ĚF c)E E9p .= ,? = 'al Ť9 o ř9.; 6.bPxH7 '=o ť óE- Ěgřtr-' I.>r =a)Yi:oi ,=ro >a.x >5 >'troxÉx.^c ir'Eo 5' SF A* ^i-noĚ oo o) '79 x.= *6xo x!. ě5 .Eo >9 .9á EBb Y> .oo O= sx ií oo C.)É Y() x o0 oL o ň x c* (ť? oa oo. tr(.) ,žg oo H \oo Er .es řg 3óAJ .!J =v(UH Eó!1 oY .Y : ;'i EEĚJEP TSE>-,FO E otr ot -9žxvY.:tr>- Fqg B Hr(u Řotro-!v ý r (H6ř OEH ^^ :ě g .Er* tr'E- 9x-x: vo ažro aóa>.Oo!níl€
|
|
|
Syntéza a využití polysubstituovaných pyranonů
Brůža, Zbyněk ; Pour, Milan (vedoucí práce) ; Tobrman, Tomáš (oponent) ; Starý, Ivo (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická Fakulta v Hradci Králové Katedra Katedra organické a bioorganické chemie Kandidát Mgr. Zbyněk Brůža Školitel prof. RNDr. Milan Pour, Ph.D. Název disertační práce Syntéza a využití polysubstituovaných pyranonů Tato práce se zabývá vývojem izomerace 5-alkyliden-5,6-dihydro-2H-pyran-2-onů na 6-alkyl- 5-methyliden-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ony. Proces je neobvyklou variantou intramolekulární Tsuji-Trostovy reakce, jejíž produkty jsou zdánlivě termodynamicky nevýhodné. Metodika, vyvinutá na základě optimalizace reakčních podmínek, toleruje širokou škálu funkčních skupin. Kvantově-chemické výpočty dále upřesnily a identifikovaly tvorbu pyramidového η2- komplexu, jako klíčový krok reakce, který umožnil tvorbu výsledných molekul.
|
|
|
Enantioselective synthesis of homoallylic alcohols using chiral N-oxide organocatalysts
Mikušek, Jiří ; Pour, Milan (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
Abychom rozšířili dřívější výzkum,1 rozhodli jsme se dále prozkoumat schopnosti organokatalyzátoru (+)-METHOX katalyzovat allylace nearomatických, α,β-konjugovaných aldehydů pomocí allyltrichlorosilanu v prostředí CH3CN. Tato práce se zabývá syntézou pěti nových homoallylických alkoholů s vysokou enantioselektivitou (≤ 96% ee). O HR + SiCl3 METHOX 10 mol% CH3CN -30 řC R OH * (S) 96% ee N+ O- OMe OMe OMe (+)-METHOX 1 Malkov, A. V.; Bell, M.; Castelluzzo, F.; Kočovský, P. Org. Lett. 2005, 7, 3219
|
|
|
Využití couplingových reakcí k syntéze potenciálně biologicky aktivních látek
Hessler, Filip ; Kotora, Martin (vedoucí práce) ; Pour, Milan (oponent)
Tato práce je rozdělena na tři části, v nichž je popsána syntéza různých druhů potenciálně biologicky aktivních látek s použitím reakcí zprostředkovaných komplexy přechodných kovů. 1. Sloučeniny přírodních či biologicky aktivních látek s ferrocenem mají často zajímavé účinky. Vzhledem k tomu bylo rozhodnuto o přípravě nové steroidní látky s potenciálním účinkem proti buňkám rakoviny prsu - ferrocenestronu. Tato sloučenina je prvním steroidem s integrovaným ferrocenem místo aromatického kruhu A. I když je známo několik konjugátů ferrocenu a steroidů, ještě nebyla připravena látka obsahující ferrocen přímo ve steroidním skeletu. Při syntéze byly využity reakce katalyzované přechodnými kovy, nejdříve pro vytvoření substituovaného chirálního ferrocenu a jeho následnými přeměnami byl získán enantiomerně čistý produkt. Použitými postupy byly například oxidativní adice s navazující alkylací zprostředkovaná zirkonocenem, cross-coupling katalyzovaný komplexem palladia, enynová metathese katalyzovaná karbenovou sloučeninou ruthenia a hydrogenace dvojných vazeb za použití heterogenního palladiového katalyzátoru. Nakonec byla použita selektivní oxidace pomocí palladiového katalyzátoru a následná redukce boranem pro změnu konfigurace na základním skeletu. 2. C-Deoxyribosidy jsou látky v nichž je vazba mezi...
|
|
|
Enantioselective allylation of dienals and their application in tiacumicin synthesis
Koukal, Petr ; Kotora, Martin (vedoucí práce) ; Cibulka, Radek (oponent) ; Pour, Milan (oponent)
Stávající metodologie katalytické enantioselektivní allylace aldehydů byly aplikovány na konjugované dienaly a později také na haloakrylaldehydy. Vznikající enantiomerně obohacené homoallylalkoholy byly, často ve vysoké enantio- a diastereomerní čistotě, získány reakcemi katalyzovanými buď komerčními Brønstedovskými kyselinami nebo Lewisovskými bázemi vyvinutými naší laboratoří. Následně byl tento postup rozšířen o krotylace a pentenylace, dosud téměř nepublikované nejen v případě těchto výchozích látek. Použitelnost studovaných reakcí v organické syntéze byla demonstrována na přípravě několika přírodních látek či jejich intermediátů.
|
|
|
Využití Pd-katalyzovaných reakcí v syntéze laktonů
Šnajdr, Ivan ; Pour, Milan (vedoucí práce) ; Kotora, Martin (oponent) ; Opletalová, Veronika (oponent)
V ramci teto disertačni prace byla vyvinuta metodika připravy 3,6- disubstituovanych pyranonů a bylo připraveno 15 finalnich laktonů, u kterych byla pote zkoumana jejich cytostaticka a antifungalni aktivita. Kličovymi kroky připravy latek byla Yamaguchi-Hiraova alkylace, hydroaluminace nasledovana jodaci a Pd-katalyzovana karbonylativni laktonizace. Žadna z cilovych latek nevykazovala cytostatickou ani antifungalni aktivitu, což je vzhledem k vyznamne antifugalni aktivitě butenolidovych analogů překvapive. V dalši časti je popsan vyvoj syntezy 3-monosubstituovanych pyranonů. Vyvinuty postup využiva jako vychozi latky 5,6-dihydro-2H-pyran-2-onu, ktery je v dalšim kroku převeden na 3-jod-5,6- dihydro-2Hpyran- 2-on. Kličovym krokem je pak nasledny Pd-katalyzovany Suzukiho coupling. V posledni časti je popsana připrava několika derivatů α- a β-substituovanych-γ- alkylidenpentenolidů. Cilove latky se vyznačovaly vyznamnou cytostatickou aktivitou (IC50 < 5 μmol/L) vůči všem testovanym nadorovym liniim (CCRF-CEM, HeLa S3, HT 29, HL 60, L 1210).
|
|
|
Chiral metallocomplex synthons of α-amino acids. Synthesis, physical-chemical properties and applications
Popkov, Alexandr ; Lyčka, Antonín (vedoucí práce) ; Kotora, Martin (oponent) ; Růžička, Aleš (oponent) ; Pour, Milan (oponent)
soUHRN v čESKÉMJAZYCE Velkol^jrobaenantiomerněčisýchaminokyselinjezaloženanabiotechnologickýcha katalyticlcýchpostupech.Stechiometrickémetodysyntézyaminokyselinseužívají hlavněpropřípÍavumaléhomnožswílátek(doněkolikakilogramů)pro farmakologické zkoušky, přípralu katalyzátoru, modifrkov aných a2H., 'H., ''c-, 'oc. a l5N-mačených peptidů, llc. a lEF-značen1i'ch aminokyselin pro pozitronovou emisní tomografii (PET). od konce sedmdesáých let minulého století bylo vyvinuto několik univerzálních preparativních postupů; jejich kličovésynthony se vyrábějí komerčrrě.Postupvyrržívajícíregenerovatelnéchirálďnikelnatékomplexyjejedním z nejler.rrějších (Schéma 1). Mezi jeho hlarrrrí nedostatky paří relativně nízká asymetrická indukce a vysolcý obsah nik1u v odpadních vod.ích. Cílem práce bylo: 1. prozkoumat slabé intramolekulámí interakce ovlivňujícípoměr diastereomeru v reakcích alkylace komplexů, navrhnout a připravit nové komplexy s výrazrě vyššíasymetrickouindukcivtermodynamickyakinetickykontrolovaných reakcích; prozkoumat použitelnost rozliěných zpusobů stanovení stereochemie chirálních center v komplexech; přezkoumat publikované údaje o nevhodnosti chirálních nikloých koqtplexů pro přípraw cr-[' lC]methylaminokyselin pro PET; modifikovat posfup připra\T chirálních nikelnaých to.ib*ů takov..Ím způsobem, aby se...
|
|
| |
host ::
RSS.