| |
|
Korelace morfologických a molekulárně genetických vlastností vybraných nádorů
Šíma, Radek ; Skálová, Alena (vedoucí práce) ; Boudová, Ludmila (oponent) ; Ehrmann, Jiří (oponent)
1 Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta v Plzni Šiklův patologicko anatomický ústav Korelace morfologických a molekulárně genetických vlastností vybraných nádorů Radek Šíma Autoreferát doktorské dizertační práce Plzeň 2010 2 Dizertační práce byla zpracována v rámci kombinované formy doktorského studijního programu na Šiklově patologicko-anatomickém ústavu LF UK v Plzni v letech 2006-2010. Uchazeč: Radek Šíma Šiklův patologicko anatomický ústav LF UK v Plzni Školitel: Prof. MUDr. Alena Skálová, CSc. Šiklův patologicko anatomický ústav LF UK v Plzni Oponenti: Doc. MUDr. Ludmila Boudová, PhD. Šiklův patologicko anatomický ústav LF UK v Plzni Prof. MUDr. Jiří Ehrmann, PhD. Ústav histologie a embryologie LF UP v Olomouci Stanovisko k dizertační práci vypracoval vedoucí školícího pracoviště: Prof. MUDr. Michal Michal, Šiklův patologicko anatomický ústav LF UK v Plzni Autoreferát byl rozeslán dne: Obhajoba se koná na Šiklově patologicko-anatomickém ústavu, Dr. E. Beneše 13, Plzeň, před komisí pro obhajoby doktorských dizertačních prací v oboru patologie dne 27.4.2010 ve 14:00. S dizertační prací je možné se...
|
|
BCS (Biofarmaceutický klasifikační systém) a in vitro/in vivo korelace bioekvivalenčních studií
Ćmiel, Radek ; Doležal, Pavel (oponent) ; Tilšer, Ivan (vedoucí práce)
Biofarmaceutický klasifikační systém (BCS) je vědecký rámcový postup určen ke klasifikaci léčiv do tříd podle jejich rozpustnosti ve vodném prostředí a jejich intestinální permeability. V případě, že se doplní tyto informace ještě o in vitro disoluční charakteristiky léčivého přípravku, jedná se pak v podstatě o tyto tři hlavní faktory: rozpustnost, intestinální permeabilitu a disoluční rychlost. Všechny tyto tři faktory velmi úzce souvisí s rychlostí a mírou absorpce IR pevných per os podávaných lékových forem. Tato práce podává především přehled o BCS z dvou hlavních úhlů pohledu, a to z pohledu Světové zdravotnické organizace (WHO) a z pohledu americké "U.S. Food and drug administration" (FDA) a v téměř plném znění v českém jazyce cituje směrnici FDA pro tzv. "biowaiver" žádosti, a také úvahy o in vitro in vivo korelacích ve vývoji IR lékových formulací. Další část této práce uvádí přehled bioekvivalenčních studií české farmaceutické firmy Zentiva, k. s. v kontextu BCS a srovnává výsledky s údaji získanými od kanadské firmy Anapharm, která je smluvním partnerem mnoha farmaceutických společností zabývajících se klinickým výzkumem a bioekvivalenčními studiemi. Klíčová slova: Biofarmaceutický klasifikační systém, rozpustnost, permeabilita, disoluce, in vivo/in vitro korelace, Caco-2 buňky,...
|
|
Mechanizmus účinku katecholaminů v termogenezi izolovaných lidských leukocytů
MIKULKA, Aleš
Působení {$\alpha$}1, {$\alpha$}2, {$\beta$}3 adrenergních agonistů na klidovou spotřebu a působení {$\alpha$}, {$\beta$}2 adrenergních antagonistů na noradrenalinem stimulovanou spotřebu kyslíku na izolovaných lidských leukocytech (PBMC) bylo studováno za použi Clarkové kyslíkové sondy. Bylo objeveno, že {$\alpha$}1 agonista mírně zvyšil klidovou spotřebu kyslíku PBMC, zatímco aplikace {$\beta$}2 a {$\alpha$} adrenergních antagonistů výrazně inhiboval noradrenalinem (NA) stimulovanou spotřebu kyslíku. {$\alpha$}1 a {$\beta$}3 agonisté neměli žádný účinek na klidovou spotřebu kyslíku PBMC. Noradrenalinová termogeneze v PBMC je zprostředkována {$\beta$}1 adrenoreceptory (z 25%), {$\beta$}2 receptory (z 8%), a {$\alpha$}2 adrenoreceptory (z 12 %). Noradrenalinová termogeneze PBMC je mediována jinými adrenergními receptory než NA termogeneze v adipocytech hnedé tukové tkáni. NA termogeneze PBMC je nezávislá na přítomnosti organických substrátů v kultivačním médiu. Podání substrátů (glukosy, glutaminu, methioninu) do média ochuzeném o tyto substráty nemělo vliv na klidovou a NA stimulovanou spotřebu kyslíku PBMC. Přídavek cysteinu však zvyšoval NA stimulovanou spotřebu kyslíku PBMC a naznačuje tak, že acetyl-CoA může být jedním z důležitých substrátů pro NA termogenezi PBMC.
|
| |
|
Cyclophosphamide effects on hematopoiesis
Renešová, Nicol ; Šefc, Luděk (vedoucí práce) ; Klevstigová, Martina (oponent)
Cyklofosfamid je alkylační činidlo vyrobené v šedesátých letech minulého století za účelem použití v protirakovinné terapii. Od svého uvedení manifestoval široké spektrum účinků. Velkou pozornost si zaslouží zejména účinky, které cyklofosfamid má na krvetvorbu, jež je lokalizována v dřeni stehenních a dalších kostí. Krvetvorba je složitý proces, jehož výzkum se odehrává už řadu desetiletí. Čím více je toho známo o takzvaných nikách okupovaných hematopoetickými kmenovými buňkami, jakožto i o jejich životním cyklu, tím snadněji se dá vyvíjet účinná terapie proti malignitám, což ve výsledku vede i k navýšení počtu přeživších pacientů. Dopad cyklofosfamidu na krvetvorbu se dá shrnout třemi hlavními pojmy: myeloablace a myelosuprese, imunosuprese, mobilizace hematopoetických kmenových buněk do periferní krve. Imunosuprese je dosaženo systematickou deplecí progenitorových buněk diferencujících se do bílých krvinek. Navozená neutropenie a lymfopenie umožňují zmírnění (i když většinou nikoliv vyléčení) autoimunitních chorob a zabránění odmítnutí štěpu po allotransplantaci. Mobilizace, proces opačný k takzvanému "homingu" krvetvorných kmenových buněk, se zdá být závislou především na eliminaci buněčné adheze (CRXCR4/SDF-1; VCAM-1/VLA-4) prostřednictvím proteáz vyloučených do prostředí niky po vystavení cyklofosfamidu.
|
|
Příprava a hodnocení akcelerantů transdermální permeace odvozených od terpenů
Kopečná, Monika ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Hrabálek, Alexandr (oponent)
Monika Kopečná Příprava a hodnocení akcelerantů transdermální permeace odvozených od terpenů Transdermální podání léčiv má ve srovnání s klasickými cestami řadu výhod. Díky němu se pro pacienty stává léčba řady nemocí snesitelnější a jednodušší. Další výhodou tohoto podání je možnost snadného přerušení léčby v případě výskytu jakýchkoliv problémů. Přínos plyne také ze skutečnosti, že léčivo podané transdermálně se vyhne gastro-intestinálnímu traktu, tudíž odpadá first-pass efekt a navíc i řada nežádoucích účinků plynoucích z podráždění tohoto traktu. Problémem je, že většina léčiv není v dostatečném množství schopná projít kůží. Pro umožnění vyššího prostup léčiv skrz kůži jsou používány látky zvané akceleranty transdermální permeace. Mezi látky se schopností zvyšovat propustnost kůže patří také některé přírodní terpeny, nebo synteticky připravené deriváty aminokyselin, například dodecylester 6-(dimethylamino)hexanové kyseliny (DDAK) (1) (2). Cílem mé práce bylo zkombinovat tyto dva typy účinných akcelerantů, což znamenalo připravit estery 6-(dimethylamino)hexanové kyseliny s pěti vybranými terpeny (citronelol, menthol,borneol, farnesol a linalol) a poté zkoumat jejich permeační aktivitu in vitro za použití dvou modelových léčiv (theofylin a hydrokortison), lidské kůže a Franzových difúzních cel....
|
|
Nové farmakologické intervence ovlivňující příjem potravy
Špolcová, Andrea ; Čabala, Radomír (vedoucí práce) ; Podlipná, Radka (oponent)
NOVÉ FARMAKOLOGICKÉ INTERVENCE OVLIVŇUJÍCÍ PŘÍJEM POTRAVY Vypracovala: Bc. Andrea Špolcová ABSTRAKT Peptid uvolňující prolaktin (PrRP) byl objeven jako endogenní ligand k sirotčímu GPR10 receptoru. Jeho první zjištěnou funkcí bylo zvyšování uvolňování prolaktinu (PRL) in vitro i in vivo. Tato funkce však byla zpochybněna a není pokládána za primární funkci PrRP. Skutečnost, že myši bez genu pro PrRP či GPR10 trpí hyperfagií a rozvíjí se u nich obezita, vedla k úvaze, že PrRP by mohl působit jako anorexigenní faktor. Noví agonisté PrRP by mohli mít selektivní dlouhotrvající anorexigenní účinek a antagonisté by mohli pomoci objasnit mechanizmus působení PrRP a napomoci tak účinné léčbě obezity a metabolického syndromu. V naší nedávné studii (Maixnerová et al., Peptides (2011)) byla pomocí imunodetekce prokázána přítomnost receptoru pro PrRP u tří tumorových hypofyzárních buněčných linií. Pomocí saturačních vazebných experimentů byla charakterizována vazba PrRP k tomuto receptoru. PrRP31 a PrRP20, které se přirozeně vyskytují v organizmu, vykazovaly srovnatelnou afinitu k receptoru, oba spouštěly buněčnou signalizaci a působily na zvýšení uvolňování PRL u buněčné linie RC-4B/C. Zároveň po injektování do třetí mozkové komory hladových myší působily na snižování příjmu potravy. V této práci byly prováděny...
|
|
Vliv n-3 polynenasycených mastných kyselin v dietě na regulaci sekrece inzulínu a glukózové homeostázy u myší
Doleželová, Šárka ; Rossmeisl, Martin (vedoucí práce) ; Neckář, Jan (oponent)
Příjem polynenasycených mastných kyselin s dlouhým řetězcem řady n-3 (n-3 LC-PUFA), konkrétně kyseliny eikosapentaenové (EPA) a dokosahexaenové (DHA) má hypolipidemický účinek a působí preventivně proti rozvoji kardiovaskulárních onemocnění. Jedním z hlavních cílů n-3 LC-PUFA je tuková tkáň, kde aktivují tzv. "metabolické přeprogramování" vedoucí ke zlepšení lipidového a glukózového metabolismu. V této práci nahrazení části tuků n-3 LC-PUFA snižuje hladiny volných mastných kyselin, akumulaci triacylglycerolů v játrech a zlepšuje systémovou citlivost k inzulínu u myší krmených vysokotukovou dietou. Také bylo pozorováno mírné snížení objemu -buněk a méně nefunkčních -buněk při příjmu n-3 LC-PUFA. Inkretinové hormony jsou sekretovány ze střevních buněk v odpověď na příjem potravy a zesilují glukózou stimulovanou sekreci inzulínu. Tato práce také vyhodnocovala vliv n-3 LC-PUFA v dietě na sekreci inzulínu indukovanou po intraperitoneálním nebo orálním podání glukózy. Výsledky ukázaly, že n-3 LC-PUFA usnadňují vstřebávání glukózy do tkání v odpověď na její orální podání, a že tento efekt lze přičíst vyšší sekreci inzulínu v porovnání s intraperitoneálním podáním glukózy. Tyto výsledky naznačují, že zvýšení sekrece inkretinů při chronickém podávání n-3 LC-PUFA může být odpovědné za zlepšení glukózového metabolismu...
|
|
Identifikace peptidického konjugátu s toxickým metabolitem paracetamolu N-acetyl-p-benzochinon iminem
Landíková, Kateřina ; Mladěnka, Přemysl (vedoucí práce) ; Vopršalová, Marie (oponent)
Acetaminophen (paracetamol) is one of the most used analgesic drug. It is considered as a safe drug, although its administration in large doses can lead to due to known metabolism to impairment of hepatocytes with subsequent necrosis. Acetaminophen is metabolized primarily in the liver where it is converted to inactive compound by conjugation with sulphate or glucoronide. However a small proportion is metabolized by hepatic cytochrome P450 enzymes to a minor but toxic intermediate metabolite N-acetyl-p- benzoquinone imine (NAPQI). This metabolite binds with the macromolecules of the hepatic cells causing dysfunction of the enzymatic systems, structural and metabolic disarray and eventually necrotic cell death. This thesis is a part of larger work intended for preparation polyclonal antibodies which can be used for further research in vivo / in vitro. The objectives of this study are a) the confirmation that NAPQI is the toxic intermediate that can react with free thiol groups and b) the in vitro production of the formed NAPQI-peptide conjugate. Using dexamethasone-induced rat liver microsomal fraction led to the expected production of NAPQI, that was linked on a synthetic peptide containing free thiol group. This adduct was collected and purified by HPLC with gradient elution. The outcome of this...
|
host ::
