|
|
Farmakogenetika statinů a metabolický syndrom
Kučera, Miroslav ; Šeda, Ondřej (vedoucí práce) ; Schierová, Michaela (oponent)
Metabolický syndrom je jedno z nejčastějších onemocnění v naší populaci. Součástí syndromu je i významný rizikový faktor kardiovaskulárních onemocnění - změna lipidového profilu v krvi, představovaná změnami hladin cholesterolu a triacylglycerolů. Lékem volby pro terapii dyslipidémií jsou v současné době statiny. Tato skupina léčiv je charakteristická inhibicí syntézy cholesterolu v játrech. Farmakogenetika je progresivní obor zkoumající interakci léčiv s genetickým pozadím pacienta. U statinů je popsána celá řada genetických variant ovlivňujících farmakokinetické a farmakodynamické aspekty jejich účinku. Tyto varianty se ukázaly jako významné při průběhu léčby nebo při vzniku nežádoucích účinků, zejména myopatie. Tato práce nejprve charakterizuje farmakogenetiku, metabolický syndrom a statiny. Následně shrnuje genetické polymorfismy, které jsou podkladem významných farmakogenetických interakcí se statiny.
|
|
|
Detekce polymorfismu v genu MDR1 u ovčáckých a honáckých psů
Staroveská, Marieta
Práce je zaměřena na polymorfismus v genu MDR1 a s ním související rezistenci vůči léčivům. Rezistence je způsobena delecí čtyř nukleotidů, která má za následek posun čtecího rámce a syntézu nefunkčního transportního P-glykoproteinu. V textu je popsán polymorfismus v genu MDR1 (ABCB1), jež má za následek sníženou rezistenci vůči léčivům patřících do skupiny makrocyklických laktonů. Také popisuje dědičnost tohoto fenoménu a zabývá se detekcí mutace pomocí metody PCR (polymerázové řetězcové reakce) a metody fragmentační analýza. Literární přehled práce je zpracován formou rešerše, čerpající výhradně z vědeckých publikací. Do vlastní analýzy bylo zařazeno celkem 128 psů. Výsledky potvrdili nejvyšší výskyt delece u plemene kolie (29,73 %), s vysokým počtem přenašečů ve sledované populaci psů (54,05 %). Procento postižených jedinců u plemene australský ovčák a šeltie bylo výrazně nižší (7,32 % a 6 %), ale procento přenašečů bylo taktéž vysoké jak u plemene australský ovčák (34,14 %), tak u plemene šeltie (48 %).
|
|
| |
|
| |
|
|
Strukturní biologie enzymů metabolizujících merkaptopurin
Soldánová, Anna ; Maloy Řezáčová, Pavlína (vedoucí práce) ; Novotný, Marian (oponent)
Merkaptopurin (6-merkaptopurin) patří společně s příbuznými látkami azathioprinem a 6-thioguaninem mezi široce používaná chemoterapeutika a imunosupresiva. Během terapie thiopurinovými léčivy se mohou u pacientů objevit závažné nežádoucí účinky, jako například myelosuprese, nebo snížená terapeutická účinnost podávaného léčiva. Rozvoj metod sekvenace DNA a RNA umožnuje rozpoznat některé z příčin zmíněných problémů - různé genetické varianty enzymů účastnících se metabolismu fyziologických purinů a thiopurinových léčiv. Některé známé varianty těchto enzymů zásadním způsobem ovlivňují koncentraci cytotoxických forem thiopurinů, které mají dopad na úspěšnost a snášenlivost terapie. V současnosti je popsáno několik mutantních variant genů enzymů metabolizujících thiopurinové deriváty, ale molekulární mechanismy vlivu těchto mutací nejsou dosud dostatečně prostudovány. Znalost trojrozměrné struktury těchto enzymů může objasnit projevy dané genetické varianty na úrovni proteinu a její efekt na biologickou aktivitu thiopurinů. Tato práce se zaměřuje zejména na biochemicko-strukturní popis thiopurin-S-methyltransferasy, fosfatasy NUDT15 a cytosolické 5′-nukleotidasy II. Shrnuje problematiku s důrazem na význam strukturní biologie v interpretaci úlohy mutantních variant těchto enzymů v metabolismu thiopurinových léčiv.
|
|
|
Cytochrome P450 oxidoreductase: Structurally functional study. Molecular pathology of Antley-Bixler syndrome.
Tomková, Mária ; Martásek, Pavel (vedoucí práce) ; Mazura, Ivan (oponent) ; Králová, Jarmila (oponent)
ABSTRAKTNADPH-P450 oxidoreduktáza (POR) je membránový flavoprotein, který transportuje elektrony na široké spektrum hemoproteinů, řada z nich hraje podstatnou úlohu v metabolizmu xenobiotik a steroidů. Vzhledem k nezastupitelné roli POR v metabolismu léků je v posledních letech pozorován zvýšený zájem o analýzu genu POR, zejména v oblasti farmakogenomiky. Mutace v genu POR způsobují onemocnění, které souborně nazýváme POR deficience. Toto onemocnění se projevuje širokým spektrem fenotypových projevů sahajících od poruch steroidogenéze až po kosterní malformace známé jako Antley-Bixlerův syndrom (ABS). Cílem předložené práce je analýza genu POR u pacientů s podezřením na POR deficienci a poprvé v běžné české a židovské populaci. Analyzovali jsme 644 alel nepříbuzných českých jedinců a 1128 alel v populaci židovské, 330 alel Aškenázů, 798 alel Sefardů. Následně byl studován vliv vybraných nových genetických variant na aktivitu POR proteinu. Definovali jsme frekvence alel genu POR v obou populacích, popsali jsme 14 nových variant vedoucích k aminokyselinovým záměnám POR proteinu a prozkoumali jsme dvě z nich s cílem určit jejich vliv na aktivitu proteinu. Dostupnost struktury lidské POR umožnila modelování nově popsaných variant a popis defektu na molekulární úrovni. Analýza genu POR byla následně v laboratoři...
|
|
|
Frekvence výskytu vybraných bodových polymorfismů CYP2C8 a MDR1 v české populaci a jejich vliv na působení amiodaronu
Pechandová, Kristina ; Perlík, František (vedoucí práce) ; Král, Jiří (oponent) ; Anzenbacher, Pavel (oponent)
Frekvence výskytu vybraných bodových polymorfismů CYP2C8 a MDR1 v české populaci a jejich vliv na působení amiodaronu Úvod: Variabilita lékové odpovědi je někdy podmíněna genetickými rozdíly v metabolismu a transportu léčiv. Interindividuální rozdíly jsou často způsobeny polymorfismy, které ovlivňují biotransformační aktivitu enzymů a expresi transportérů. V disertační práci jsme věnovali pozornost cytochromu P450 izoenzymu CYP2C8 a MDR1. Nejprve jsme popsali frekvenci výskytu vybraných variantních alel CYP2C8*2, CYP2C8*3 (2 substituce v exonu 3 a 8, CYP2C8*3G416A a CYP2C8*3A1196G), CYP2C8*4, CYP2C8 P404A u zdravé české populace a variantních alel MDR1 v exonech: 26 C3435T, 21 G2677A/T, 12 C1236T a 17 T-76A. Následně jsme sledovali vliv těchto polymorfismů na působení amiodaronu u vybraného souboru pacientů. Metody: Genotyp MDR1 a CYP2C8 jsme stanovili pomocí PCR-RFLP za využití specifických restrikčních enzymů a primerů. Frekvence genotypů MDR1jsme určili u 189 zdravých dobrovolníků a CYP2C8 u 161 zdravých osob. Do sledování jsme dále zařadili 63 pacientů užívajících amiodaron déle než dva měsíce. Jejich léčbu jsme posuzovali ze záznamů lékařské dokumentace, s využitím standardních biochemických a hematologických vyšetření a záznamů EKG. Koncentrace amiodaronu a jeho metabolitu N-...
|
|
|
Frekvence výskytu vybraných bodových polymorfismů CYP2C8 a MDR1 v české populaci a jejich vliv na působení amiodaronu
Pechandová, Kristina ; Perlík, František (vedoucí práce) ; Král, Jiří (oponent) ; Anzenbacher, Pavel (oponent)
Frekvence výskytu vybraných bodových polymorfismů CYP2C8 a MDR1 v české populaci a jejich vliv na působení amiodaronu Úvod: Variabilita lékové odpovědi je někdy podmíněna genetickými rozdíly v metabolismu a transportu léčiv. Interindividuální rozdíly jsou často způsobeny polymorfismy, které ovlivňují biotransformační aktivitu enzymů a expresi transportérů. V disertační práci jsme věnovali pozornost cytochromu P450 izoenzymu CYP2C8 a MDR1. Nejprve jsme popsali frekvenci výskytu vybraných variantních alel CYP2C8*2, CYP2C8*3 (2 substituce v exonu 3 a 8, CYP2C8*3G416A a CYP2C8*3A1196G), CYP2C8*4, CYP2C8 P404A u zdravé české populace a variantních alel MDR1 v exonech: 26 C3435T, 21 G2677A/T, 12 C1236T a 17 T-76A. Následně jsme sledovali vliv těchto polymorfismů na působení amiodaronu u vybraného souboru pacientů. Metody: Genotyp MDR1 a CYP2C8 jsme stanovili pomocí PCR-RFLP za využití specifických restrikčních enzymů a primerů. Frekvence genotypů MDR1jsme určili u 189 zdravých dobrovolníků a CYP2C8 u 161 zdravých osob. Do sledování jsme dále zařadili 63 pacientů užívajících amiodaron déle než dva měsíce. Jejich léčbu jsme posuzovali ze záznamů lékařské dokumentace, s využitím standardních biochemických a hematologických vyšetření a záznamů EKG. Koncentrace amiodaronu a jeho metabolitu N-...
|
|
|
Studium interakcí vybraných anthokyanidinů s farnesoidním X receptorem
Jeřábková, Jana ; Pávek, Petr (vedoucí práce) ; Martin, Jan (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Jana Jeřábková Školitel: Doc. PharmDr. Petr Pávek, Ph.D. Název diplomové práce: Studium interakcí vybraných anthokyanidinů s farnesoidním X receptorem Lidský farnesoidní X receptor (FXR) patří do superrodiny nukleárních receptorů, které vystupují jako ligandy-aktivované transkripční faktory. FXR se váže do specifických regulačních oblastí DNA a spouští expresi řady cílových genů. Tyto regulované geny se účastní metabolismu a transportu žlučových kyselin, udržení homeostázy krevních lipidů, lipoproteinů, glukózy a dále se podílí na udržení střevní bakteriální rovnováhy, hepatoprotekci a regeneraci jater. V popředí zájmu současných studií je testování řady ligandů FXR pro léčbu a prevenci mnoha onemocnění jako je cholestáza, onemocnění cholesterolovými žlučovými kameny, steatohepatitida, dyslipidémie, ateroskleróza, diabetes mellitus 2. typu, metabolický syndrom, rakovina jater a další formy rakoviny, např. karcinom prsu. My jsme se v této experimentální diplomové práci zaměřili na testování potenciálních ligandů lidského farnesoidního X receptoru ze skupiny přírodních rostlinných barviv anthokyanidinů (cyanidin, delfinidin, malvidin, pelargonidin, peonidin a petunidin) za použití lidské...
|
|
| |
host ::
RSS.