|
|
Deriváty chinazolinu jako látky s potenciální bronchodilatační aktivitou III
Abo El Dahabová, Mona ; Špulák, Marcel (vedoucí práce) ; Vinšová, Jarmila (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organické a bioorganické chemie Autor práce: Mona Abo El Dahabová Vedoucí práce: PharmDr. Marcel Špulák, Ph.D. Název diplomové práce: Deriváty chinazolinu jako látky s potenciální bronchodilatační aktivitou III Astma a CHOPN jsou celosvětově závažná onemocnění, která jsou medikována pomocí bronchodilatačných působících látek. Na základě předchozího výzkumu jsem připravila deriváty chinazolinu obměnou struktury (-)vasicinonu, které vykázaly slibnou bronchodilatační aktivitu. Reakce probíhaly především mechanismem nukleofilní substituce, tj. navázáním příslušného nukleofilu na daný intermediát. Deriváty jsem izolovala ve formě jak terciárního aminu, tak ve formě kvarterní amoniové sole. U většiny připravených látek jsem stanovila jejich bronchodilatační aktivitu na ex vivo trachee potkana, což nám naznačilo možné modifikace struktury předlohové sloučeniny. Klíčová slova: Astma, CHOPN, muskarinové receptory, (-)vasicinon, chinazoliny, bronchodilatační aktivita.
|
|
|
Syntéza a hodnocení duálně působících potenciálních léčiv neurodegenerativních chorob
Miffek, Dominik ; Krátký, Martin (vedoucí práce) ; Vinšová, Jarmila (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organické a bioorganické chemie Autor práce: Dominik Miffek Vedoucí diplomové práce: doc. PharmDr. Mgr. Martin Krátký, Ph.D. Název diplomové práce: Syntéza a hodnocení duálně působících potenciálních léčiv neurodegenerativních chorob Alzheimerova (AD) a Parkinsonova choroba (PD) jsou neurodegenerativní onemocnění, postihující zejména populaci vyššího věku. Incidence těchto onemocnění stále roste po celém světě a ani jedna z těchto nemocí nemá v současné době léčbu, která by byla schopná pacienty trvale vyléčit. Dosavadní léčiva cílí převážně na zpomalení progrese těchto onemocnění. Cílem je u těchto neurodegenerativních onemocnění zlepšit dostupnost léčby, zamezit progresi nebo úplně vyléčit pacienty trpící AD a PD. Tímto směrem se i vyvíjí nová potencionální léčiva, která by mohla vykazovat uspokojivý účinek v inhibici cholinesteráz. Acetylcholinesteráza (ACh) a butyrylcholinesteráza (BuChE) hrají totiž významnou roli v patogenezi těchto onemocnění. Zejména u AD dochází k poklesu acetylcholinu coby neuromediátoru zajišťujícího homeostázu a správný chod centrální nervové soustavy (CNS). V léčbě AD se používají inhibitory (AChE), které zvyšují hladinu acetylcholinu (ACh) v mozku. Mezi využívané zástupce patří, rivastigmin,...
|
|
|
Sloučeniny přírodního původu aktivní vůči mykobakteriím (rešerše)
Kunáková, Martina ; Krátký, Martin (vedoucí práce) ; Vinšová, Jarmila (oponent)
Hlavnou témou bakalárskej práce sú zlúčeniny vyizolované z prírodných zdrojov, ktoré výrazným spôsobom prispievajú k nalezeniu nových liečebných metód v mnohých medicínskych problémoch. Cieľom práce, bolo zamerať sa konkrétne na také zlúčeniny, ktoré preukázali značnú antimykobakteriálnu aktivitu voči patogénom z rodu Mycobacterium, a to hlavne voči M. tuberculosis. V teoretickej časti sa upriamuje pozornosť na samotný rod Mycobacterium a jeho základnú charakteristiku. Okrem toho, sa práca zamerala aj na konkrétne druhy spôsobujúce netuberkulózne formy ochorenia a aj na tie, ktoré stoja za prepuknutím tuberkulózy v ľudskom organizme. Poslednou kapitolou teoretickej časti je samotná tuberkulóza a jej stručný popis spolu s liečbou a problematikou, ktorá sa počas liečby preukazuje vo forme rezistencie. V nasledujúcej časti sú už popísané konkrétne zlúčeniny, ktoré majú antimykobakteriálny účinok a majú potenciál k výrobe nových liečív. Kľúčové slová: aldehydy, alkaloidy, antituberkulotiká, esenciálne oleje, Mycobacterium tuberculosis, mykobaktérie, naftochinóny, rezistencia, sinice, steroidné hormony, terpény, triterpény, tuberkulóza, zlúčeniny prírodného pôvodu
|
|
|
Syntéza a hodnocení potenciálních antimykobakteriálních látek odvozených od hydrazinu
Koklarová, Apolena ; Krátký, Martin (vedoucí práce) ; Vinšová, Jarmila (oponent)
Na základě předchozího výzkumu byly připraveny dvě analogické série sloučenin s potenciální antimykobakteriální aktivitou. První série (E)-4-[(2- isonikotinoylhydrazinyliden)methyl]-N-fenylbenzamidů byla odvozená od struktury isoniazidu a vykazuje skvělou in vitro aktivitu proti Mtb. (MIC 0,03-0,125 μM), některé deriváty vykazují i aktivitu vůči netuberkulózní mykobakterii M. kansasii (MIC 2-4 μM). Ve druhé sérii došlo pouze k náhradě pyridin-4-ylu za 3,5-dinitrofenylový substituent, který se již prokázal jako účinný antimykobakteriální scaffold. Byly připraveny analogické deriváty (E)-4-{[2-(3,5-dinitrobenzoyl)hydrazinyliden]methyl}-N-fenylbenzamidu s aktivitou vůči Mtb. (MIC 2-32 μM), pouze jediný, chlorovaný derivát prokázal překvapivě vysokou aktivitu proti netuberkulóznímu kmeni M. avium (MIC 16-32 μM). Čtyři sloučeniny druhé série vykazují aktivitu vůči MDR-TB a XDR-TB.
|
|
|
Syntéza a hodnocení potenciálních antituberkulotik odvozených od isoniazidu
Kučerová, Kateřina ; Krátký, Martin (vedoucí práce) ; Vinšová, Jarmila (oponent)
Isoniazid je léčivo první linie používané proti tuberkulóze. Jedná se o baktericidní léčivo se selektivitou pro Mycobacterium tuberculosis (Mtb.). Mechanismus účinku je primárně založen na blokování syntézy mykolových kyselin, a tedy výstavby buněčné stěny. Vývoj rezistence omezuje terapeutický potenciál isoniazidu a z toho důvodu jsou zapotřebí nové strukturální modifikace, které by mohly problém vyřešit. Tato práce je zaměřena na syntézu a hodnocení nových analog isoniazidu na bázi jeho hydrazonu s kyselinou glyoxalovou. Volná karboxylová skupina byla dále modifikována různými aminy za vzniku amidů. Bylo připraveno celkem šestnáct substituovaných N-fenyl-2- (2-isonikotinoylhydrazono)acetamidů a byla testována jejich in vitro antimykobakteriální aktivita na vybraných kmenech mykobakterií - Mtb., M. avium a M. kansasii. Nejlepší aktivita proti Mtb. byla prokázána u (E)-2-(2-isonikotinoylhydrazinyliden)-N-(4- propylfenyl)acetamidu a u (E)-N-(4-butylfenyl)-2-(2-isonikotinoylhydrazinyliden)acetamidu, jejich minimální inhibiční koncentrace (MIC) je 0,125 μM ve srovnání s MIC isoniazidu 0,5 µM. Sloučeniny byly aktivní také proti netuberkulózní mykobakterii M. kansasii (MIC od 2 µM). Aktivita vůči multirezistentním kmenům byla nižší, sloučeniny vykazují zkříženou rezistenci s parentním isoniazidem.
|
|
|
Syntéza a hodnocení antimykobakteriálně aktivních derivátů 1,3,4-oxadiazolu
Šikorová, Enikő ; Krátký, Martin (vedoucí práce) ; Vinšová, Jarmila (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organické a bioorganické chemie Autor práce: Enikő Šikorová Vedúci diplomovej práce: doc. PharmDr. Mgr. Martin Krátký, Ph.D. Konzultant: Mgr. Václav Pflégr Názov diplomovej práce: Syntéza a hodnocení antimykobakteriálně aktivních derivátů 1,3,4-oxadiazolu Tuberkulóza (TBC) je závažné infekčné ochorenie spôsobené obligátne patogénnymi kmeňmi Mycobacterium tuberculosis complex (Mtb.) a dodnes patrí medzi desať najčastejších príčin úmrtí na celom svete. Jednou z hlavných komplikácií liečby TBC je stále narastajúca rezistencia mykobakteriálnych kmeňov voči používaným liečivám. Preto je vývoj nových antimykobakteriálnych zlúčenín kľúčový pre prekonanie tohto problému. Výskum a vývoj nových potenciálnych antimykobakteriálnych látok sa často zaoberá modifikáciami klinicky používaných liečiv - veľakrát sa jedná o liečivo prvej línie, izoniazid (INH). Aj východiskom tejto práce je práve štruktúra už spomínaného INH. Najprv bola pripravená a hodnotená séria 2-alkyl-5-(pyridín-4-yl)-1,3,4- oxadiazolov a N'-acylizonikotinohydrazidov ako ich syntetických prekurzorov s veľmi sľubnou aktivitou (vyjadrená ako minimálna inhibičná koncentrácia - MIC) proti niekoľkým mykobakteriálnym kmeňom (MIC Mtb. H37Rv 1-8 µM). Najaktívnejšie zlúčeniny boli ďalej...
|
|
|
Syntéza a hodnocení potenciálních antimykobakteriálních látek odvozených od hydrazinu
Koklarová, Apolena ; Krátký, Martin (vedoucí práce) ; Vinšová, Jarmila (oponent)
Na základě předchozího výzkumu byly připraveny dvě analogické série sloučenin s potenciální antimykobakteriální aktivitou. První série (E)-4-[(2- isonikotinoylhydrazinyliden)methyl]-N-fenylbenzamidů byla odvozená od struktury isoniazidu a vykazuje skvělou in vitro aktivitu proti Mtb. (MIC 0,03-0,125 μM), některé deriváty vykazují i aktivitu vůči netuberkulózní mykobakterii M. kansasii (MIC 2-4 μM). Ve druhé sérii došlo pouze k náhradě pyridin-4-ylu za 3,5-dinitrofenylový substituent, který se již prokázal jako účinný antimykobakteriální scaffold. Byly připraveny analogické deriváty (E)-4-{[2-(3,5-dinitrobenzoyl)hydrazinyliden]methyl}-N-fenylbenzamidu s aktivitou vůči Mtb. (MIC 2-32 μM), pouze jediný, chlorovaný derivát prokázal překvapivě vysokou aktivitu proti netuberkulóznímu kmeni M. avium (MIC 16-32 μM). Čtyři sloučeniny druhé série vykazují aktivitu vůči MDR-TB a XDR-TB.
|
|
|
Modifikace antimykobakteriálně aktivních sulfonamidů
Kufa, Martin ; Krátký, Martin (vedoucí práce) ; Vinšová, Jarmila (oponent)
S narůstajícím problémem rezistence mykobakterií na současně používaná léčiva roste i význam výzkumu zabývajícího se hledáním nových antimykobakteriálně aktivních látek. Problémy s rezistencí se však týkají i bakterií a hub. Jednou z možností, jak přistoupit k tomuto problému, je obměna sloučenin se známou antimikrobiální aktivitou. Mezi takovéto sloučeniny patří i sulfonamidy, jejichž deriváty jsme připravili. Jedná se o amidy vzniklé reakcí příslušných chloridů kyselin a sulfathiazolu, substituované močoviny připravené reakcí s isokyanáty, které byly cyklizovány pomocí oxalyl chloridu za vzniku substituovaných 2,4,5- trioxoimidazolidinů. Z látek testovaných na antimykobakteriální aktivitu se ukázal být nejúčinnější 4-{[(2- fenylethyl)karbamoyl]amino}-N-(thiazol-2-yl)benzensulfonamid, který měl vůči Mycobacterium tuberculosis My 331/88 nižší hodnoty minimální inhibiční koncentrace (MIC = 4 µmol/l) než sulfathiazol a u testovaných atypických mykobakterií (M. avium My 330/88, M. kansasii My 235/88 a M. kansasii My 6509/96) byly hodnoty MIC srovnatelné(≥ 2 µmol/l). M. kansasii bylo výrazně citlivější než M. avium. Také amidy vykázaly signifikantní antimykobakteriální aktivitu, zejména vůči M. tuberculosis. Dále byly nově připravené látky testovány na antibakteriální a antifungální aktivitu,...
|
|
|
Syntéza salicylanilidových proléčiv
Krátký, Martin ; Vinšová, Jarmila (vedoucí práce) ; Imramovský, Aleš (oponent)
KRÁTKÝ, Martin. Syntéza salicylanilidových proléčiv. Hradec Králové: Farmaceutická fakulta University Karlovy, 2008. 75 s. Diplomová práce. Diplomová práce se zabývá syntézou antimykobakteriálních proléčiv na bázi esterů salicylanilidů s aminokyselinami. Nejprve charakterizuje proléčiva, jejich význam a sumarizuje popsané biologické účinky a využití salicylanilidů. Hlavním cílem práce byla příprava proléčiv esterifikací salicylanilidů s aminokyselinami. Některé připravené látky byly zhodnoceny z hlediska účinku zejména vůči atypickým mykobakteriím. Připravené deriváty jeví antimykobakteriální aktivitu, která je však nižší než u výchozího 5-chlor-N-(3-chlorfenyl)-2- hydroxybenzamidu. Diplomová práce potvrzuje existenci přesmyku po uvolnění α-aminoskupiny esteru Z- aminokyseliny a salicylanilidů za vzniku látek se dvěma amidickými vazbami. Takto vzniklý diamid byl podroben esterifikaci se Z-aminokyselinami (L-Phe a Gly), odbourání N-protektivní skupiny a uvolnění aminoskupiny. Zdá se, že při uvolnění aminoskupiny pravděpodobně probíhá obdobný přesmyk jako při formování diamidů za vzniku triamidů. Jsou diskutovány dva navržené mechanismy těchto přesmyků - přes sedmičlenný benzoxazepindionový cykl nebo přes pětičlenný hydroxyimidazolinon, přičemž se na základě nově zjištěných okolností, ke kterým tato...
|
|
|
Syntéza derivátů xanthonu metodami využívajícími mikrovlny
Vrbata, Petr ; Macháček, Miloš (vedoucí práce) ; Vinšová, Jarmila (oponent)
Syntéza derivátů xanthonu metodami využívajícími mikrovlny Petr Vrbata Tato diplomová práce se zabývá přípravou derivátů xanthonu jako inhibitorů růstu lidských rakovinných buněčných linií. Byla optimalizována nová metodika syntézy dihydropyranoxanthonů 1 a 2 založená na využití heterogenní katalýzy v kombinaci s mikrovlnným zahříváním. Tím bylo dosaženo podstatného zkrácení reakčního času a zvýšení výtěžků těchto sloučenin. Dále byla zlepšena metodika syntézy derivátů xanthonu podle Grovera, Shaha a Shaha (J. Chem. Soc. 1955, 3982) využitím mikrovlnného zahřívání. Tímto postupem byl připraven nový derivát 5,8,10-trihydroxy-7H-benzo[c]xanthen-7-on (3), jehož struktura byla potvrzena IČ, 1 H NMR a 13 C NMR spektry. O O O OH O O O OH O OH OHO OH 1 2 3
|
host ::
RSS.