| |
|
Antimykobakteriální isostery salicylanilidů
Matyk, Josef ; Waisser, Karel (vedoucí práce) ; Čižmárik, Jozef (oponent) ; Lešetický, Ladislav (oponent)
V PhD disertaci byla popsána skupina 79 látek (4-alkylfenyl)salicylamidů, N-heteroarylsalicylamidů, 3-(4-alkylfenyl)-2H-1,3-benzoxazin-2,4(3H)-dionů, 3- (4-alkylfenyl)-2H-1,3-bemzoxazin-4(3H)thioxo-2-onů, 3-(4-alkylfenyl)-2H-1,3- benzoxazin-2,4(3H)-dithionů a 3-heteroaryl-2H-1,3-benzoxazin-2,4(3H)-dionů. Látky byly hodnoceny na antimykobakteriální, antifungální a antibakteriální aktivitu. Vybrané látky byly hodnoceny na cytotoxicitu. Deriváty (4-alkylfenyl)salicylamidů byly analyzovány přístupem QSAR (Kvantitativní vztahy mezi strukturou a aktivitou) a to metodou podle Freeho a Wilsona. Struktura připravených látek byla ověřena 1 H-NMR a IČ-spektroskopií a jejich čistota elementární analýzou. Deriváty (4-alkylfenyl)salicylamidů, N-heteroarylsalicylamidů, 3-(4- alkylfenyl)-2H-1,3-benzoxazin-2,4(3H)-dionů, 3-(4-alkylfenyl)-2H-1,3- bemzoxazin-4(3H)thioxo-2-onů, 3-(4-alkylfenyl)-2H-1,3-benzoxazin-2,4(3H)- dithionů a 3-heteroaryl-2H-1,3-benzoxazin-2,4(3H)-dionů vykazovaly vysokou aktivitu vůči Mycobacsterium tuberculosis a atypickým kmenům mykobaktérií (M. avium a M. kansdasii).
|
|
Syntéza antimikrobiálně aktivních anilidů a jejich sirných analogů
Oktábec, Zbyněk ; Vinšová, Jarmila (vedoucí práce) ; Macháček, Miloš (oponent)
UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ KATEDRA ANORGANICKÉ A ORGANICKÉ CHEMIE Diplomová práce Syntéza antimikrobiálně aktivních anilidů a jejich sirných analogů Zbyněk Oktábec Zavedení terc-butylových skupin do molekuly benzoxazolů vede ke zvýšení lipofility a tím i snazší penetraci lipoidní mykobakteriální stěnou. Z námi připravené série 5,7-di-terc- butyl-benzoxazolů substituovaných v poloze 2 aromatickým substituentem vykázalo několik derivátů 100-90 % aktivitu v koncentraci 6,25 μg/ml vůči Mycobacterium tuberculosis H37Rv. Protože se benzoxazoly metabolicky pravděpodobně otevírají, je cílem tohoto příspěvku příprava substituovaných N-(3,5-di-terc-butyl-2- hydroxyphenyl)benzamidů a pyridinkarboxamidů, jejich tzv. "otevřených forem", které mohou být rovněž považovány za "převrácené salicylanilidy", u nichž byla také nalezena významná antituberkulotická aktivita. Syntéza analogů nejúčinnějších benzoxazolů vycházela z 2-amino-3,5-di-terc-butylfenolu, který byl připraven reakcí 3,5-di-terc-butyl-1,2-benzochinonu s amoniakem a následnou redukcí chinoniminu. Takto získaný DTB-aminofenol byl kondenzován s příslušnými aromatickými či heteroaromatickými kyselinami za přídavku PCl3 v chlorbenzenu. Poměrně dlouhá reakční doba vedla ke zvyšování podílu barevných vedlejších...
|
|
Development of New Potential Antimycobacterial Active Agent Based on the Group of Salicylanilides
Monreal Férriz, Juana ; Vinšová, Jarmila (vedoucí práce) ; Opletalová, Veronika (oponent) ; Polanc, Slovenko (oponent)
Salicylanilidy jsou důležitou skupinou aromatických sloučenin, které vykazují široké spektrum různých farmakologických aktivit, především antibakteriální, antifungální a protizánětlivý efekt. Několik studií presentuje rovněž jejich významný antimykobakteriální účinek a mechanismus působení, lišící se od ostatních antimykobakteriálně aktivních sloučenin. Vzhledem k fenolickému charakteru těchto sloučenin lze předpokládat, že tvorba vhodné formy proléčiva zlepší jejich farmakochemické, farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti. Tato práce se zabývá vývojem nových forem proléčiv antimykobakteriálně aktivních sloučenin na bázi salicylanilidů, které vykazují srovnatelné aktivity s běžnými antituberkulotiky vůči Mycobacterium tuberculosis, ale také vůči některým netuberkulózním kmenům jako je M. avium a M. kansasii, popř. kmenům, rezistentním na běžná antituberkulotika, kde jsou dokonce účinnější. Na základě literární rešerše, která byla podkladem pro sepsání přehledného článku o literárně dostupných modifikacích léčiv, majících fenolickou hydroxyskupinu, byla cílem této práce příprava vhodné formy proléčiv antimykobakteriálně aktivních salicylanilidů, které by překonaly limitovanou biodostupnost a zlepšily fyzikálně chemické a farmakokinecké vlastnosti těchto fenolických sloučenin formou esterů a...
|
|
Využití kroužkovce Tubifex tubifex Müll. jako modelu pro testování biologické aktivity
Vytlačilová, Jitka ; Jahodář, Luděk (vedoucí práce) ; Kočí, Vladimír (oponent) ; Fiala, Zdeněk (oponent)
Záměrem předložené disertační práce bylo využití kroužkovce Tubifex tubifex jako modelu pro testování biologické aktivity. Nítěnka byla v této studii použita pro hodnocení fotosenzibilizace, tj. zcitlivění organismu vůči UVA záření (365 nm; hustota zářivého toku 350 μW/cm2) po styku s určitými látkami. Testované látky zahrnovaly jednak prokázané fotosenzibilizátory: bengálskou červeň khelin a xantotoxin. Dále přírodní izolované látky - thiofenový polyyn, umbelliferon, skopolin, skopoletin. Zástupce syntetických látek - salicylanilidy a thiosalicylanilidy a léčiva penicilinového typu Augmentin, Ospamox a jejich standard účinné látky amoxicilin. Závěrečné zhodnocení fotosenzibilizačních vlastností látek bylo provedeno dle Směrnice komise 2000/33/ES pro FOTOTOXICITY - ZKOUŠKY FOTOTOXICITY 3T3 NRU IN VITRO. Test probíhal ve 24jamkových destičkách. Kdy jedna sada destiček s fotosenzibilizátorem byla ozařována a druhá sada byla po celou dobu experimentu umístěna v termostatu (20±2řC) bez přítomnosti světla jako temnostní kontrola. Vyhodnocení probíhalo ihned po zvolené době ozařování (15, 30, 45, 60, 120, 240 min). Jako endpointy byla navržena mortalita a procento poškozených jedinců. Mezi prokázanými fotosenzibilizátory byl dosažen nejvyšší PIF faktor (5,72) u bengálské červeně po 30 min ozařování a při...
|
|
Využití kroužkovce Tubifex tubifex Müll. jako modelu pro testování biologické aktivity
Vytlačilová, Jitka
Záměrem předložené disertační práce bylo využití kroužkovce Tubifex tubifex jako modelu pro testování biologické aktivity. Nítěnka byla v této studii použita pro hodnocení fotosenzibilizace, tj. zcitlivění organismu vůči UVA záření (365 nm; hustota zářivého toku 350 μW/cm2) po styku s určitými látkami. Testované látky zahrnovaly jednak prokázané fotosenzibilizátory: bengálskou červeň khelin a xantotoxin. Dále přírodní izolované látky - thiofenový polyyn, umbelliferon, skopolin, skopoletin. Zástupce syntetických látek - salicylanilidy a thiosalicylanilidy a léčiva penicilinového typu Augmentin, Ospamox a jejich standard účinné látky amoxicilin. Závěrečné zhodnocení fotosenzibilizačních vlastností látek bylo provedeno dle Směrnice komise 2000/33/ES pro FOTOTOXICITY - ZKOUŠKY FOTOTOXICITY 3T3 NRU IN VITRO. Test probíhal ve 24jamkových destičkách. Kdy jedna sada destiček s fotosenzibilizátorem byla ozařována a druhá sada byla po celou dobu experimentu umístěna v termostatu (20±2řC) bez přítomnosti světla jako temnostní kontrola. Vyhodnocení probíhalo ihned po zvolené době ozařování (15, 30, 45, 60, 120, 240 min). Jako endpointy byla navržena mortalita a procento poškozených jedinců. Mezi prokázanými fotosenzibilizátory byl dosažen nejvyšší PIF faktor (5,72) u bengálské červeně po 30 min ozařování a při...
|
|
Syntéza hydroxyderivátů 3-fenyl-2H-1,3-benzoxazin-2,4(3H)-dionu
Musilová, Jitka ; Macháček, Miloš (vedoucí práce) ; Kuneš, Jiří (oponent)
Syntéza hydroxyderivátů 3-fenyl-2H-1,3-benzoxazin-2,4(3H)-dionu Jitka Musilová Tato diplomová práce se zabývá přípravou 16 cyklických analogů hydroxysalicylanilidů, t.j. 3-fenyl-2H-1,3-benzoxazin-2,4(3H)-dionů monosubstituovaných na heterocyklickém jádře hydroxylovou skupinou. Čtyři série výchozích hydroxysalicylanilidů byly syntetizovány reakcí odpovídajících hydroxysalicylových kyselin s anilinem (nesubstituovaným nebo substituovaným v poloze 4 chlorem, methylovou nebo methoxylovou skupinou) za přítomnosti chloridu fosforitého v mikrovlnném reaktoru. Žádané 1,3-benzoxazinové deriváty z nich byly připraveny působením ethyl-chlorformiátu ve výtěžku 77 - 94 %. Všechny připravené látky byly charakterizovány infračervenými a NMR spektry a elementární analýzou. Při hodnocení antifungální aktivity in vitro vůči Candida albicans, C. tropicalis, C. krusei, C. glabrata, Trichosporon asahii, Trichophyton mentagrophytes, Aspergillus fumigates a Absidia corymbifera nebyla žádná z látek účinnější než ketokonazol. Výchozí hydroxysalicylanilidy byly vesměs aktivnější než jejich cyklické analogy.
|
|
Syntéza salicylanilidových proléčiv
Krátký, Martin ; Vinšová, Jarmila (vedoucí práce) ; Imramovský, Aleš (oponent)
KRÁTKÝ, Martin. Syntéza salicylanilidových proléčiv. Hradec Králové: Farmaceutická fakulta University Karlovy, 2008. 75 s. Diplomová práce. Diplomová práce se zabývá syntézou antimykobakteriálních proléčiv na bázi esterů salicylanilidů s aminokyselinami. Nejprve charakterizuje proléčiva, jejich význam a sumarizuje popsané biologické účinky a využití salicylanilidů. Hlavním cílem práce byla příprava proléčiv esterifikací salicylanilidů s aminokyselinami. Některé připravené látky byly zhodnoceny z hlediska účinku zejména vůči atypickým mykobakteriím. Připravené deriváty jeví antimykobakteriální aktivitu, která je však nižší než u výchozího 5-chlor-N-(3-chlorfenyl)-2- hydroxybenzamidu. Diplomová práce potvrzuje existenci přesmyku po uvolnění α-aminoskupiny esteru Z- aminokyseliny a salicylanilidů za vzniku látek se dvěma amidickými vazbami. Takto vzniklý diamid byl podroben esterifikaci se Z-aminokyselinami (L-Phe a Gly), odbourání N-protektivní skupiny a uvolnění aminoskupiny. Zdá se, že při uvolnění aminoskupiny pravděpodobně probíhá obdobný přesmyk jako při formování diamidů za vzniku triamidů. Jsou diskutovány dva navržené mechanismy těchto přesmyků - přes sedmičlenný benzoxazepindionový cykl nebo přes pětičlenný hydroxyimidazolinon, přičemž se na základě nově zjištěných okolností, ke kterým tato...
|
|
Vyhodnocení aktivity potenciálně antimykotických látek pomocí mikrodiluční bujónové metody II
Poučová, Michaela ; Křivčíková, Lucie (vedoucí práce) ; Vacková, Jana (oponent)
Poučová Michaela Vyhodnocení aktivity potenciálně antimykotických látek pomocí mikrodiluční bujónové metody II Diplomová práce Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Odborný pracovník v laboratorních metodách Hlavní náplní této práce bylo testování potenciálně antimykotických látek a vyhodnocení jejich aktivity. V rámci experimentu se testovaly dvě skupiny látek, deriváty pyrazin-2-karboxamidu a salicylanilidu. Za použití mikrodiluční bujónové metody se zjišťovala aktivita těchto látek vůči vláknitým houbám a kvasinkám, kterých se pro experiment použilo celkem osm a které zahrnovaly C. albicans, C. tropicalis, C. krusei, C. glabrata, T. beigelii, A. fumigatus, A. corymbifera a T. mentagrophytes. Pro zjištění citlivosti těchto kmenů hub se připravilo jedenáct různých koncentrací těchto látek (500 mol∙l-1 , 250 mol∙l-1 , 125 mol∙l-1 , 62,5 mol∙l-1 , 31,25 mol∙l-1 , 15,625 mol∙l-1 , 7,813 mol∙l-1 , 3,906 mol∙l-1 , 1,953 mol∙l-1 , 0,977 mol∙l-1 a 0,488 mol∙l-1 ), které se nechaly inkubovat s příslušnými houbami. Provedením mikrodilučního bujónového testu se stanovila minimální inhibiční koncentrace (MIC), jejíž hodnota určuje nejnižší koncentraci testované látky, která způsobuje viditelné potlačení růstu kvasinky nebo vláknité houby. Na základě výsledků, získaných provedením...
|
|
Design and Synthesis of New Compounds Active Especially Against Multidrug-Resistant Mycobacterial Strains
Krátký, Martin ; Vinšová, Jarmila (vedoucí práce) ; Doležal, Martin (oponent) ; Rádl, Stanislav (oponent)
Universita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Kandidát Martin Krátký Školitel prof. RNDr. Jarmila Vinšová, CSc. Název disertační práce Design a syntéza nových sloučenin působících zejména vůči multilékově resistentním kmenům mykobakterií Tato práce je zaměřena na hledání nových potenciálních antimikrobních látek, působících zejména vůči multilékově resistentním kmenům Mycobacterium tuberculosis, a to na bázi modifikací salicylanilidů (2-hydroxy-N-(fenyl)benzamidů). Druhým tématem je studie přesmyku popsaného v sériích salicylanilidových esterů s aminokyselinami, který poskytuje 2-hydroxy-N-(2-oxo-2-(fenylamino)-alkan-2-yl)benzamidy, zkráceně nazývané "diamidy". Disertační práce na začátku shrnuje některé základní poznatky o tuberkulóze, jež představuje závažné infekční onemocnění způsobené bakteriemi komplexu Mycobacterium tuberculosis. Zabývá se její léčbou a s ní souvisejícími problémy. Pozornost je věnována především problematice lékově resistentní tuberkulózy, zvláště multilékově a extrémně resistentním formám, jejich epidemiologii a léčbě. Je diskutován vývoj potenciálních léčiv vůči multilékově resistentní tuberkulóze, zejména požadavky na nová léčiva, poslední pokroky a současný stav některých perspektivních molekul podstupujících...
|
host ::
