|
| |
|
| |
|
|
Vliv modulátorů NMDA receptorů na buněčnou smrt v modelech excitotoxicity in vitro.
Strnadová, Lenka ; Smejkalová, Tereza (vedoucí práce) ; Skřenková, Kristýna (oponent)
glutamátem a zprostředkovávající přenos signálu v centrální nervové soustavě. Jejich správná aktivita je důležitá pro synaptogenezi, neuronální plasticitu a synaptickou transmisi. Při nadměrné aktivaci NMDAR ale dochází k u vtoku vápníku dovnitř neuronů, který buňkách způsobuje řadu destruktivních efektů končících buněčnou smrtí. Tato tzv. buněčná excitotoxicita se vyskytuje jak při mnohých neurodegenerativních onemocněních, jako je Alzheimerova choroba či Parkinsonova choroba, tak i při akutních patofyziologických stavech, jako je mrtvice či traumatické poranění mozku. Obecné inhibitory NMDAR, které by excitotoxicitě byly schopny zabránit, se často v vedlejšími účinky. Naopak selektivní inhibitory, které by nežádoucí aktivitu NMDAR blokovaly a zároveň by zachovaly jejich fyziologickou funkci se jeví jako terapeuticky využitelné. Tato práce stručně shrne poznatky o struktuře, aktivaci a lokalizaci NMDA receptorů, dále pak nastíní jejic buněčné excitotoxicitě a metody, jak akutní excitotoxicitu můžeme zkoumat v modelech, a nakonec srovná účinky několika známých NMDAR inhibitorů a jejich případné klinické použití. Klíčová slova:
|
|
|
Beneficial Effects of 11β-HSD1 Inhibition on Cognitive Performance in a Mouse Model of Alzheimer's Disease
Červinková, Tereza ; Červený, Lukáš (vedoucí práce) ; Musílek, Kamil (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Kandidát: Tereza Červinková Školitel: PharmDr. Lukáš Červený, Ph.D. Název práce: Prospěšný vliv inhibice enzymu 11β-HSD1 na kognitivní výkon u myšího modelu Alzheimerovy choroby Prodloužení délky života jde ruku v ruce s kognitivními poruchami souvisejícími se stárnutím. Alzheimerova choroba je nejčastěji se vyskytující demence. Je to nevratné a progresivní neurodegenerativní onemocnění vyznačující se ztrátou mozkových funkcí. Nedávné studie naznačují, že nadměrné působení glukokortikoidů má škodlivé účinky na hippocampus a způsobuje narušení prostorové paměti. Navíc bylo prokázáno, že starší myši s kognitivním deficitem vykazují zvýšenou genovou expresi enzymu 11β-hydroxysteroid- dehydrogenázy typu 1 (11β-HSD1) v oblasti hippocampu a parietální kůry. Kmen myší zvaný Senescence-Accelerated Mouse Prone 8 (SAMP8) je přirozeně se vyskytující zvířecí model zrychleného stárnutí. Mnoho studií naznačuje, že SAMP8 vykazují behaviorální a histopatologické znaky Alzheimerovy choroby. V rámci této studie jsme hodnotili neuroprotektivní účinky inhibice enzymu 11β-HSD1 potentní sloučeninou s názvem RL-118, která je syntetizována na pyrrolidinovém základě, a/nebo účinky stravy na kognitivní funkce u různých skupin SAMP8...
|
|
|
The role of autophagy in neurodegenerative processes
Marková, Veronika ; Novotný, Jiří (vedoucí práce) ; Čermák, Vladimír (oponent)
Pro neurodegenerativní onemocnění, jako je Alzheimerova, Parkinsonova a Huntingtonova choroba, je charakterictická akumulace proteinů a nefunčních organel v cytoplasmě, které nejsou dostatečně odstraněny pomocí autofagocytózy. Ukazuje se, že bazální autofagocytóza, která za normálních podmínek zajišťuje homeostázu vnitřního prostředí, je narušena. Proces autofagocytózy není schopen odstranit všechny toxické částice při větším množství z důvodu úplné saturace tohoto systému a tak dojde k aktivaci jiných degradačních mechanismů, které mohou vést k obnovení homeostázy. Ovšem za některých okolností dochází k poškození neuronů, které vedou k jejích ztrátě. Úbytek neuronů v konkrétní oblasti mozku vede k pohybovým problémům i demenci. Lepší pochopení autofagocytózy a její role v patogenezi neurodegenerativních onemocnění by mohlo přispět k budoucí účinnější terapii těchto závažných chorob. Klíčová slova: autofagocytóza, neurodegenerace, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba
|
|
|
EEG koreláty neurodegenerativních onemocnění
Schlezingerová, Nicol ; Telenský, Petr (vedoucí práce) ; Kelemen, Eduard (oponent)
V souvislosti se stárnutím populace je výskyt neurodegenerativních onemocnění stále častější. Pro jejich diagnostiku a rozlišení je potřeba v klinické praxi stanovit levnou a neinvazivní metodu jejich screeningu a včasné diagnostiky. Proto je potřeba najít markery, které umožňují sledovat rozvoj onemocnění a stanovit prognózu. EEG koreláty přinášejí informace, které mohou být využity při diagnostice a prognóze neurodegenerativních onemocnění. Jednotlivé nemoci mají své specifické EEG abnormality, které úzce souvisí s jednotlivými fázemi nemoci. Jednotlivá onemocnění - Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba mají své specifické změny základních rytmů mozku, které korelují s motorickými a kognitivními změnami. Tato práce se zaměřuje na kvantitativní (qEEG) koreláty výše uvedených onemocnění. Klíčová slova: mozek, nervová aktivita, EEG, kvantitativní analýza EEG, biomarker, konektivita, neurodegenerace, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba.
|
|
|
Beneficial Effects of 11β-HSD1 Inhibition on Cognitive Performance in a Mouse Model of Alzheimer's Disease
Červinková, Tereza ; Červený, Lukáš (vedoucí práce) ; Musílek, Kamil (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Kandidát: Tereza Červinková Školitel: PharmDr. Lukáš Červený, Ph.D. Název práce: Prospěšný vliv inhibice enzymu 11β-HSD1 na kognitivní výkon u myšího modelu Alzheimerovy choroby Prodloužení délky života jde ruku v ruce s kognitivními poruchami souvisejícími se stárnutím. Alzheimerova choroba je nejčastěji se vyskytující demence. Je to nevratné a progresivní neurodegenerativní onemocnění vyznačující se ztrátou mozkových funkcí. Nedávné studie naznačují, že nadměrné působení glukokortikoidů má škodlivé účinky na hippocampus a způsobuje narušení prostorové paměti. Navíc bylo prokázáno, že starší myši s kognitivním deficitem vykazují zvýšenou genovou expresi enzymu 11β-hydroxysteroid- dehydrogenázy typu 1 (11β-HSD1) v oblasti hippocampu a parietální kůry. Kmen myší zvaný Senescence-Accelerated Mouse Prone 8 (SAMP8) je přirozeně se vyskytující zvířecí model zrychleného stárnutí. Mnoho studií naznačuje, že SAMP8 vykazují behaviorální a histopatologické znaky Alzheimerovy choroby. V rámci této studie jsme hodnotili neuroprotektivní účinky inhibice enzymu 11β-HSD1 potentní sloučeninou s názvem RL-118, která je syntetizována na pyrrolidinovém základě, a/nebo účinky stravy na kognitivní funkce u různých skupin SAMP8...
|
|
|
Adenosinergní signalizace: role v neuroprotekci a neurodegeneraci
Hrušovská, Kateřina ; Novotný, Jiří (vedoucí práce) ; Kolář, David (oponent)
Cílem této bakalářské práce je popsat základní a nejdůležitější mechanismy působení adenosinergní signalizace, a to hlavně v centrální nervové soustavě, kde se purinový nukleosid adenosin uplatňuje jako významný neuromodulátor. K výraznému uvolňování adenosinu do extracelulárního prostředí dochází v některých patologických situacích. Adenosin působí skrze své čtyři receptory, které mají velmi různorodé funkce. Některé účinky jsou neuroprotektivní - ty jsou zprostředkované převážně inhibičním receptorem A1, který může snižovat excitotoxicitu, jiné mohou způsobovat i neurodegeneraci, což je převážně způsobeno zvýšenou aktivací A2A receptorů. K ovlivnění této signalizace může docházet různými způsoby, například inhibicí enzymů zajišťující vznik nebo zánik adenosinu, blokací jeho transportérů, vlivem agonistů a antagonistů adenosinu nebo inhibicí druhých poslů a různých proteinkináz, jejichž prostřednictvím adenosin ovlivňuje buněčné pochody. Důležité jsou také interakce adenosinových receptorů s dalšími typy receptorů v mozku. Adenosin a adenosinové receptory se mohou uplatnit při neurodegenerativních procesech. Detailní pochopení specifických účinků adenosinu by mohlo přinést velký pokrok v léčbě neurodegenerativních nemocí. V současné době probíhá intenzivní výzkum různých ligandů adenosinových...
|
|
|
Glutamátové receptory a kvalitativní kontrola v endoplazmatickém retikulu
Tachezy, Ruth ; Horák, Martin (vedoucí práce) ; Adámek, Pavel (oponent)
Kvalitativní kontrola (QC) je soubor procesů, které se účastní biogeneze a výstavby proteinů. Cílem této práce je tyto procesy detailně popsat. V buňce probíhá QC na mnoha úrovních. Popisuji QC endoplazmatického retikula (ER) a s ní propojenou QC cytosolickou. QCER zahrnuje více druhů translokace do lumen ER, glykosylaci, formování disulfidických můstků pomocí protein disulfid izomerázy (PDI), chaperony účastnící se těchto procesů a ER-asociovanou degradační dráhu, která chybně sbalené proteiny retranslokuje zpět do cytoplasmy, kde jsou následně degradovány v proteosomu. QC cytosolu je s ERQC propojená, neboť proteiny se translatují v cytosolu a jsou poté různými druhy drah přenášeny na nebo přes membránu ER. S cytosolickou degradací proteinů v proteasomu souvisí ubikvitinace proteinů a účastní se jí také cytosolické chaperony a další buněčné organely, jako například agresomy, juxtanukleární kompartmenty a depozita nerozpustných proteinů. S kvalitativní kontrolou a správným sbalením proteinů v ER je rovněž spojena vápníková rovnováha. Například chybné sbalení glutamátových receptorů vede k některým neurodegenerativním onemocněním. Klíčová slova: kvalitativní kontrola, endoplasmatické retikulum, ERAD, ERQC, glutamátový receptor, protein, glykosylace, posttranslační modifikace, degradace, proteasom,...
|
|
|
Vliv morfinu na neurogenezi a neurodegeneraci v mozku potkana
Rydzyková, Tereza ; Novotný, Jiří (vedoucí práce) ; Vodička, Martin (oponent)
Morfin je klinicky používaným analgetikem ale zároveň také zneužívanou drogou. Působí v celé řadě oblastí CNS (nucleus accumbens, ventrální tegmentum, hipokampus, aj.) a ovlivňuje jejich funkce; například kognitivní funkce či anxietu. Ačkoliv výsledky dosud publikovaných studií jsou často protichůdné, byl prokázán i vliv na vznik a zánik buněk v CNS. V této práci jsme se zaměřili na to, jakým způsobem chronické podávání a následné vysazení morfinu ovlivňuje neurogenezi a neurodegeneraci v mozku potkana a zároveň jakým způsobem ovlivňuje některé markery zahrnuté do procesu vzniku závislosti a také stavu po vysazení drogy. Podařilo se nám úspěšně zavést imunohistochemické markery pro monitorování neurogeneze (bromodeoxyuridin, doublecortin), nerodegeneraci (Fluoro-Jade C) a detekci vybraných neuromodulačních peptidů (cholecystokinin, neuropeptid Y). Zjistili jsme, že morfin může ovlivňovat procesy neurogeneze a neurodegenerace, nicméně jeho vliv se liší v různých strukturách CNS (nucleus accumbens, hipokampus, amygdala). Klíčová slova: Morfin, mozek, potkan, abstineční syndrom, neurogeneze, neurodegenerace
|
host ::
RSS.