|
|
Pharmacokinetics of Intramuscularly Administered Thermoresponsive Polyacrylamides
Groborz, Ondřej ; Hrubý, Martin (vedoucí práce) ; Matějíček, Pavel (oponent)
5 Farmakokinetika intramuskulárně aplikovaných termoresponzivních polyakrylamidů Autor: Ondřej Groborz Vedoucí práce: doc. Mgr. Martin Hrubý, Ph.D., DSc. Ústav makromolekulární chemie, Akademie věd České republiky Konzultanti: Ing. Pavel Švec RNDr. Lenka Loukotová, PhD. Abstrakt Roztoky některých polymerů vykazují dolní kritickou rozpouštěcí teplotu (lower critical solution temperature, LCST). Takové polymery za určitých podmínek vytvářejí homogenní roztoky, ale jakmile teplota roztoku překročí kritickou teplotu (cloud point temperature, TCP), dojde k fázové separaci. Pro tyto polymery bylo navrženo nespočet aplikací v rámci medicinální chemie a medicíny, například in situ formovaná depa pro radioterapii (brachytherapii), in situ formovaná depa pro protrahované uvolňování léčiv, imunoradiotherapie, injekční thermogelling pro tkáňová inženýrství a pěstování buněčných kultur, tracery pro magnetickou rezonanci (MRI) a mnoho dalších. Navzdory četným navrženým využitím a rozsáhlému výzkumu těchto polymerů, farmakokinetika injekovaných termoresponzivních polymerů stále není dostatečně dobře prozkoumána. V této práci se věnujeme syntéze a důkladné fyzikálně-chemické charakterizaci čtyř různých termoresponzivních polyakrylamidů, konkrétně poly(N-(2,2-difluoroethyl)akrylamidu, poly(N- isopropylakrylamidu),...
|
|
|
Study on the role of pharmacokinetic mechanisms of drug resistance in new anticancer drugs with focus on solid tumors
Vagiannis, Dimitrios ; Hofman, Jakub (vedoucí práce) ; Souček, Pavel (oponent) ; Zendulka, Ondřej (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra Farmakologie a Toxikologie Kandidát Mgr. Dimitrios Vagiannis Školitel RNDr. Jakub Hofman, Ph.D. Název disertační práce Studium role farmakokinetických mechanizmů lékové rezistence u nových protinádorových léčiv se zaměřením na solidní tumory Protinádorová chemoterapie je důležitým nástrojem při léčbě nádorových onemocnění. Ačkoliv dochází k rapidnímu progresu ve vývoji nových protinádorových léčiv, fenomén mnohočetné lékové rezistence (MDR) i nadále představuje zásadní překážku vedoucí k selhání farmakoterapie u onkologických pacientů. MDR je založena na farmakodynamických i farmakokinetických mechanizmech. Farmakokinetická MDR zahrnuje působení lékových efluxních transportérů a biotransformačních enzymů, které snižují množství (aktivní formy) léčiva v nádoru. Zatímco role transportérů v MDR byla detailně prozkoumána, účast biotransformačních enzymů stále není plně zřejmá. Tato práce se věnuje studiu role cytochromů P450 (CYPs) v cytostatické rezistenci. Dále se zaměřuje na modulaci farmakokinetické MDR s využitím lékových interakcí nových cílených protinádorových léčiv. V poslední části se věnuje ověření in vitro výsledků na ex vivo modelech explantů odvozených z nádorových biopsií získaných od pacientů. V naší nejnovější publikaci...
|
|
|
Sledování distribuce látky BZ po intramuskulárním podání
Čechová, Lenka ; Váňová, Nela (vedoucí práce) ; Bavlovič Piskáčková, Hana (oponent)
Bojová otravná látka 3-chinuklidinyl benzilát (látka BZ) patří do skupiny psychicky zneschopňujících látek s anticholinergní aktivitou. V dnešní době se však pro svou schopnost navozovat poruchy kognitivních funkcí (koordinace a paměť) využívá zejména pro vědecké účely při studiu Alzheimerovy choroby. I přes tuto skutečnost však není její farmakokinetika doposud podrobně prozkoumána. Pro stanovení látky BZ v biologickém materiálu byla vyvinuta, optimalizována a validována LC-MS/MS metodika zpracování tělních tekutin (plazma, žluč) a tkání (mozek, játra, ledviny). Výslednou metodikou pro zpracování tělních tekutin byla extrakce na pevné fázi s využitím kolonky C18 s elucí do metanolu a pro tělní tkáně to byla precipitace s acetonitrilem. Vlastní chromatografická separace byla prováděna na reverzní fázi, konkrétně na koloně Gemini NX-C18 o rozměrech 150 × 4,6 mm a velikosti částic 5 μm. Mobilní fáze se skládala z 10mM roztoku octanu amonného o pH 11 a metanolu v poměru 30 : 70. Eluce analytů byla prováděna v režimu isokratické eluce. Celková doba analýzy byla 5 minut. Hmotnostně-spektrometrická detekce byla prováděna lineární iontovou pastí za použití ionizace elektrosprejem. Metodiky zpracování a chromatografické analýzy byly úspěšně aplikovány na reálné vzorky z in vivo experimentu. Potkaním samcům...
|
|
|
Evaluation of rationality and risks of pharmacotherapy in older patients in long-term care facilities
Lukačišinová, Anna ; Fialová, Daniela (vedoucí práce) ; Alušík, Štefan (oponent) ; Paluch, Zoltán (oponent)
Záměr Hlavními cíli této disertační práce bylo zhodnotit dostupné informace týkající se farmakologických vlastností benzodiazepinů a jejich změn vlivem stárnutí organismu; zhodnotit prevalenci použití benzodiazepinů u geriatrických pacientů v léčebnách pro dlouhodobě nemocné; analyzovat vztah mezi užitím benzodiazepinů a pády v populaci akutně hospitalizovaných geriatrických pacientů a zmapovat vývoj preskripce benzodiazepinů v prostředí České republiky. Metodika Byla provedena nesystematická literární rešerše, která se stala zdrojem pro přehledový článek zaměřený na farmakokinetiku, farmakodynamiku, nežádoucí účinky a vliv užití benzodiazepinů na výskyt pádů u geriatrické populace. Hodnocení užití benzodiazepinů v léčebnách pro dlouhodobě nemocné v evropských zemích bylo provedeno v rámci retrospektivní průřezové analýzy dat z evropského projektu SHELTER (Service and Health in the Elderly in Long Term Care). Za účelem posouzení vlivu benzodiazepinů na výskyt pádů byla provedena analýza dopadů v prospektivní kohortové studii hospitalizovaných seniorů v Austrálii. Ke zmapování trendů ve spotřebách benzodiazepinů v České republice byla použita data ze Státního ústavu pro kontrolu léčiv a z databáze Všeobecné zdravotní pojišťovny. Tato disertační práce sestává z publikací všech výše uvedených studií a...
|
|
|
Role lékových transportérů v placentárním přestupu entekaviru
Lukášová, Veronika ; Červený, Lukáš (vedoucí práce) ; Hofman, Jakub (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Veronika Křečková Školitel: PharmDr. Lukáš Červený, Ph.D. Název diplomové práce: Role lékových transportérů v placentárním přestupu entekaviru Entekavir (ETV), analog guanosinu, je antivirové léčivo s vysokou účinností proti hepatitidě B. Patří mezi léčiva první volby pro léčbu dospělých i dětí. Jeho využití v těhotenství limituje řada faktorů včetně nedostatku údajů o placentární farmakokinetice. Na placentárním transferu léčiv se podílí řada lékových transportérů. Mezi nejvýznamější patří efluxní ATP-vázající (ABC) transportéry, P-glykoprotein (P-gp), breast cancer resistance protein (BCRP) či multidrug resistance-associated protein 2 (MRP2), lokalizované v apikální membráně syncytiotrofoblastu a pumpující své substráty vefeto-maternálním směru. U léčiv odvozených od nukleosidů může být placentární transport ovlivněn i aktivitou nukleosidových transportérů (NTs). Ekvilibrační nukleosidové transportéry (ENTs) regulují intracelulární koncentraci substrátů facilitovanou difuzí, zatímco koncentrační (CNTs) zprostředkovávají pouze aktivní influx. Cílem této práce bylo popsat roli lidských P-gp, BCRP, MRP2 a NTs (ENTs a CNTs) v placentárním přestupu ETV. K tomu účelu byla použita in vitro transportní metoda...
|
|
|
Interakce antiretrovirálních léčiv s membránovými transportéry
Martinec, Ondřej ; Červený, Lukáš (vedoucí práce) ; Boušová, Iva (oponent) ; Chládek, Jaroslav (oponent)
Univerzita Kalova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Kandidát: Mgr. Ondřej Martinec Školitel: doc. PharmDr. Lukáš Červený, Ph.D. Název disertační práce: Interakce antiretrovirálních léčiv s membránovými transportéry Perorální podávání léčiv je nejběžnější, nejpohodlnější a nejekonomičtější formou aplikace léčiv. Absorpce perorálně podaných léčiv probíhá zejména ve střevě. Jedním z faktorů ovlivňujících střevní absorpci jsou efluxní lékové ABC transportéry lokalizované na apikální membráně střevního epitelu, přičemž dosud nedůležitější se zdá být p-glykoprotein (ABCB1) a breast cancer resistance protein (ABCG2). Pacienti infikovaní HIV jsou odkázáni na celoživotní farmakoterapii, zahrnující kombinaci tří a více antiretrovirotik. Častou ko-infekcí HIV je hepatitida C (HCV). Díky postupnému stárnutí je navíc HIV pozitivní populace zatížena i dalšími komorbiditami. To vše vede u těchto pacientů k nutnosti indikace polyfarmakoterapie, a tedy zvýšenému riziku lékových interakcí. Řada užívaných antiretrovirotik je substrátem, inhibitorem a/nebo induktorem ABCB1. Proto lze předpokládat, že budou kvantitativně ovlivňovat střevní absorpci současně podaných léčiv (substrátů ABCB1), a tím přispívat k efektivitě/bezpečnosti léčby. V rámci řešení disertační práce jsme se...
|
|
|
Studium lékových interakcí antivirotik na střevních transportérech
Záboj, Zdeněk ; Červený, Lukáš (vedoucí práce) ; Vokřál, Ivan (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Student: Zdeněk Záboj Školitel: PharmDr. Lukáš Červený, Ph.D. Název diplomové práce: Studium lékových interakcí antivirotik na střevních transportérech Sofosbuvir je antivirotikum široce využívané v terapii chronické hepatitidy C. Toto orálně aplikované proléčivo je navrženým substrátem ATP-vázajících (ABC) efluxních transportérů, P-glykoproteinu (ABCB1) a breast cancer resistance proteinu (ABCG2). ABCB1 a ABCG2 jsou významnými determinanty střevní absorpce a jsou i místem vzniku významných farmakokinetických lékových interakcí, vedoucích ke změně expozice léčivu. Farmakokinetické lékové interakce mohou být nežádoucí (zvyšující toxicitu léčby), nebo naopak žádoucí (umožňující redukci dávkování). Protože je sofosbuvir často podáván v kombinačních režimech s jinými anti(retro)virotiky, bylo cílem předkládané diplomové práce studovat schopnost zvýšit střevní absorpci sofosbuviru. Pro studium farmakokinetických lékových interakcí na ABCB1 a ABCG2 byla využita široce etablovaná in vitro metoda obousměrného transportu přes polarizovanou monovrstvu tvořenou buněčnou linií Caco-2, která je odvozena od kolorektálního karcinomu. Analyzovali jsme lékové interakce sofosbuviru na těchto efluxních transportérech s...
|
|
|
Chemical and biochemical transformation of bioactive compounds
Šimášková, Ema ; Sokolová, Romana (vedoucí práce) ; Martínková, Markéta (oponent)
Xenobiotika, jako jsou léčiva, potravinářské přídatné látky, látky znečišťujicí prostředi a bioaktivní látky v potravě, jsou v organismu metabolizovány za pomoci mnoha enzymů, v důsledku čeho jsou bioaktivovány nebo detoxifikovány. Znalost struktury výsledných metabolitů je důležité pro jejich detekci v tělních tekutinách a tkáních, čehož se využívá v diagnostické a forenzní praxi. Tato práce se zabývá známými biochemickými procesy a enzymy, jenž se účastní metabolizmu xenobiotik, včetně cytochromů (CYP) a flavinových monooxygenas (FMO). S ohledem na to, že při biochemických reakcích se do velké míry účastní oxidačně-redukční reakce, tato práce zahrnuje praktické elektrochemické přístupy k objasnění oxidativního nebo redukčního mechanismu bioaktivních látek.
|
|
|
Sledování distribuce látky BZ po intramuskulárním podání
Čechová, Lenka ; Váňová, Nela (vedoucí práce) ; Bavlovič Piskáčková, Hana (oponent)
Bojová otravná látka 3-chinuklidinyl benzilát (látka BZ) patří do skupiny psychicky zneschopňujících látek s anticholinergní aktivitou. V dnešní době se však pro svou schopnost navozovat poruchy kognitivních funkcí (koordinace a paměť) využívá zejména pro vědecké účely při studiu Alzheimerovy choroby. I přes tuto skutečnost však není její farmakokinetika doposud podrobně prozkoumána. Pro stanovení látky BZ v biologickém materiálu byla vyvinuta, optimalizována a validována LC-MS/MS metodika zpracování tělních tekutin (plazma, žluč) a tkání (mozek, játra, ledviny). Výslednou metodikou pro zpracování tělních tekutin byla extrakce na pevné fázi s využitím kolonky C18 s elucí do metanolu a pro tělní tkáně to byla precipitace s acetonitrilem. Vlastní chromatografická separace byla prováděna na reverzní fázi, konkrétně na koloně Gemini NX-C18 o rozměrech 150 × 4,6 mm a velikosti částic 5 μm. Mobilní fáze se skládala z 10mM roztoku octanu amonného o pH 11 a metanolu v poměru 30 : 70. Eluce analytů byla prováděna v režimu isokratické eluce. Celková doba analýzy byla 5 minut. Hmotnostně-spektrometrická detekce byla prováděna lineární iontovou pastí za použití ionizace elektrosprejem. Metodiky zpracování a chromatografické analýzy byly úspěšně aplikovány na reálné vzorky z in vivo experimentu. Potkaním samcům...
|
|
|
Dispozice a metabolismus kanabinoidů.
Hložek, Tomáš ; Balíková, Marie (vedoucí práce) ; Miovský, Michal (oponent) ; Šustková, Magdaléna (oponent)
Předkládaná dizertační práce popisuje formou komentáře k vlastním originálním publikacím výsledky výzkumu problematiky kanabinoidů, tj. fytokanabinoidů a některých syntetických kanabinoidů, jejich farmakokinetiky a účinků. Práce je složena ze čtyř tematických okruhů: farmakokinetika delta-9- tetrahydrokanabinolu (THC) a kanabidiolu (CBD) u potkanů v závislosti na způsobu podání; časový profil THC u člověka (po inhalační aplikaci) a implikace pro bezpečnost v dopravě; farmakokinetický profil syntetických kanabinoidů u potkanů; extrakce a stanovení fytokanabinoidů v rostlinném materiálu. Předmětem prvního okruhu dizertační práce bylo stanovení farmakokinetických profilů THC, CBD po jejich jednotlivém a kombinovaném podání (váhový poměr 1:1) potkanům s ohledem na podání obvyklá u člověka, a to podání inhalační, perorální a subkutánní. V průběhu studie byl sledován časový profil hladin THC a jeho metabolitů (11-hydroxy-tetrahydrokanabinol, 11-OH-THC; kyselina 11-nor-delta-9- karboxytetrahydrokanabinolová, THCOOH) a/nebo CBD v séru a mozcích zvířat ve 24 hodinovém experimentálním intervalu. Kromě inhalačního podání, po aplikaci perorální a subkutánní koadministrace CBD inhibovala metabolismus THC, což vedlo k nárůstu koncentrací THC v séru i mozku pokusných potkanů, vzhledem ke kontrolním hodnotám po...
|
host ::
RSS.