|
|
Specifika užívání opioidů jako významných imunomodulátorů v terapii bolesti
Švubová, Veronika ; Hejnová, Lucie (vedoucí práce) ; Vašek, Daniel (oponent)
Tato práce se věnuje specifikům spojeným s používáním opioidních analgetik při potlačování bolesti. Z hlediska antinociceptivních účinků zatím opioidy nebyly překonány jinými dostupnými farmaky, ale jejich užívaní přesto není bezproblémové. Již přes 30 let jsou k dispozici studie, které dokazují, že opioidy mohou nepříznivým způsobem ovlivňovat komponenty imunitního systému (IS) a tím i celkový stav pacienta. Pro pochopení vztahu mezi opioidními látkami a IS je nezbytné znát mechanismy směřující k imunomodulačním procesům. Ke kontaktu s opioidy dochází na buněčném rozhraní interakcí s opioidními receptory (OR). OR se běžně vyskytují na povrchu buněk nervových tkání, ale dnes víme, že k jejich expresi dochází také v imunocytech. V rámci IS se setkáváme se všemi třemi základními typy OR - tedy μ (MOR), δ (DOR), κ (KOR) a neklasickým nociceptinovým receptorem (NOP). Opioidní stimulace těchto OR indukuje v cílových buňkách aktivaci signalizačních kaskád, které mohou vést k dysregulaci buněčných procesů a modulovat tak imunitní odpověď. Nicméně působení opioidů na buňky IS nemusí být jen přímé. Byly nalezeny složitější regulační dráhy zahrnující části centrální nervové soustavy (CNS), sympatický nervový systém (SNS) či endokrinně aktivní tkáně. Aktivací těchto drah pak dochází k ovlivňování aktivity...
|
|
|
Patologická aktivace STAT3 signální dráhy u nádorových a virových onemocnění.
Podestátová, Barbora ; Reiniš, Milan (vedoucí práce) ; Škarková, Aneta (oponent)
STAT3 je jedním ze sedmi proteinů rodiny STAT, který je schopný přenášet signál do jádra, kde po navázání na specifické sekvence DNA působí jako transkripční faktor. Za fyziologických podmínek STAT3 reguluje geny spojené s řadou funkcí, jako jsou buněčná proliferace, diferenciace, apoptóza nebo imunitní odpověď. V případě patologických podmínek může být STAT3 deregulován nebo konstitutivně aktivován, což může ve výsledku vést ke kancerogenezi. Během tohoto procesu je STAT3 často aktivován přímo v nádorových buňkách, ve kterých působí tumorigenně. STAT3 je také spojován se zánětlivými reakcemi, kterých se účastní imunitní buňky, které se spolu s nádorovými a stromálními buňkami podílí na zformování nádorového mikroprostředí. Role STAT3 je potřebná i při boji s virovou infekcí, nicméně pokud dojde k jeho aberantní aktivaci, může vést k chronickým onemocněním, včetně rakoviny. Kvůli těmto závažným rolím během patogeneze je STAT3 předmětem výzkumu různých inhibitorů, které buď inhibují přímo molekulu STAT3 nebo nepřímo některou ze složek jeho signální dráhy.
|
|
|
Modelovanie ochorenia a štúdium regeneračných procesov v Huntingtonovej chorobe a ALS in vivo
Hruška-Plocháň, Marián
Neurologické poruchy postihují více než 14 % světové populace a společně s traumatickým poškozením mozku a míchy představují významnou zdravotní a socioekonomickou zátěž. Výskyt dědičných a idiopatických neurodegenerativních poruch a akutních poškození CNS navíc zaznamenává globální nárůst a neurovědecká komunita je proto stavěna před množství nezodpovězených otázek. To je důvodem, proč lze pokládat výzkum poruch CNS za klíčový. Vzhledem k tomu, že zvířecí modely nemocí a traumatických poškození CNS mají nepostradatelnou úlohu v projekci výsledků základního výzkumu do klinické praxe, tato práce je zaměřena na vytvoření nových zvířecích modelů a jejich využití v preklinickém výzkumu. Vytvořili a charakterizovali jsme transgenní model miniaturního prasete pro Huntingtonovu chorobu, jenž je doposud jediným prasečím modelem a představuje velice hodnotný subjekt pro dlouhodobé testování bezpečnosti léčby. Dále jsme zkřížili již charakterizovaný myší model Huntingtonovy choroby s myším modelem gad postrádajícím expresi UCHL1 s výsledky, které potvrzují teorii o "ochranné" funkci agregátů mutovaného huntingtinu a vedou k předpokladu, že funkce UCHL1 v ubiquitin proteazomového systému mohou být v Huntingtonově chorobě narušené. Traumatické poškození a amyotrofická laterální skleróza (ALS) jsou dvěma...
|
|
|
Patofyziologické aspekty myelodysplastického syndromu ve vztahu k efektu cílené imunomodulační a demetylační terapie
Jonášová, Anna ; Stopka, Tomáš (vedoucí práce) ; Maisnar, Vladimír (oponent) ; Faber, Edgar (oponent)
Myelodysplastický syndrom (MDS) představuje heterogenní skupinu klonálních chorob hemopoetické kmenové buňky charakterizovaných inefektivní hemopoézou, periferní cytopenií, morfologickou dysplazií a nebezpečím transformace do akutní myeloidní leukemie (AML). Jde o jedno z nejčastějších hematologických závažných onemocnění u nemocných starších 60 let. Jeho incidence stále stoupá. Terapie myelodysplastického syndromu je dosud relativně svízelná. Mimo transplantaci periferních kmenových buněk není v současné době k dispozici léčba vedoucí ke kompletní dlouhodobé remisi onemocnění. Transplantace ale pro většinou vyšší věk nemocných může být nabídnuta jen velmi malému procentu nemocných. Proto hledání nových terapeutických možností je zásadní. Do recentního zavedení dvou nových terapeutických modalit byla situace v léčbě nemocných s myelodysplastikým syndromem frustrující. Nové terapeutické přístupy jsou představovány imunomodulační léčbou representovanou preparátem lenalidomidem a epigenetickou terapií neboli demetylační léčbou representovanou preparátem 5- azacitidinem (azacitidin). Oba tyto nové léky mají významně vyšší efekt než dosud používaná léčba. Mechanismus jejich účinku však není ještě zcela objasněn. Proto jsem se rozhodla při zavádění této léčby u nás iniciovat několik výzkumných záměrů....
|
|
|
Vliv imunosuprese na buněčnou terapii u myšího modelu Alzheimerovy choroby
Gajdoš, Roman ; Jendelová, Pavla (vedoucí práce) ; Chmelová, Martina (oponent)
Alzheimerova choroba je chronické, progresivní, neurodegenerativní onemocnění. Patří mezi nejčastější typ demence a ve světě bývá statisticky pátou příčinou mortality. Nejčastějšími morfologickými markery jsou nesolubilní β amyloidní plaky, hyperfosforylované tau proteiny a tvorba neurofibrilárních klubek. Mezi projevy této choroby patří amyloidová angiopatie, narušení synaptického přenosu neuronů a následná apoptóza, zhoršení kognitivních funkcí a atrofie mozku. Ze studií vyplývá, že podávání mesenchymálních kmenových buněk (MSC) má imunomodulační účinky a může redukovat tvorbu a ukládání β amyloidu, což může vést ke zlepšení kognitivních funkcí. V preklinických studiích, které jsou prováděny na transgenních myších a často využívají xenotransplantátů, je používána imunosuprese, která může mít řadu vedlejších pozitivních i negativních efektů a ovlivnit tak výsledky experimentu. Předmětem diplomové práce bylo zjistit, jaký vliv má imunosuprese na experimentální terapii MSC v různých časových etapách progrese AD (model 3xTg). Do jaké míry a při jakých kombinacích ovlivní efekt podaných buněk, délku jejich přežívání, mortalitu experimentálních zvířat a změny na buněčné úrovni. Rovněž jsme posoudíili, zdali je pro buněčnou terapii imunosuprese nezbytná. Naše výsledky ukázaly, že opakované podání MSC z...
|
|
|
Transmembránové proteiny ASCT1 a ASCT2 a jejich interakce s retrovirovými obalovými glykoproteiny
Trávníček, Martin ; Trejbalová, Kateřina (vedoucí práce) ; Mělková, Zora (oponent)
Transmembránové proteiny ASCT1 a ASCT2 patří mezi rozšířené buněčné transportéry neutrálních aminokyselin. Nezávisle na své transportní roli v metabolicky aktivních buňkách, slouží také jako receptory mnoha retrovirů. Všechny retroviry, které interagují s receptorem ASCT2, popř. ASCT1, sdílí příbuzný obalový glykoprotein. Mezi tyto glykoproteiny patří mimo jiné Syncytin-1, kódovaný lidským endogenním retrovirem typu W, který je produkován v placentárním cytotrofoblastu primátů včetně člověka. Interakce receptor-vazebné domény Syncytinu-1 se specifickou extracelulární oblastí ASCT2 způsobuje fúze sousedních buněk a vznik mnohojaderného syncytiotrofoblastu. Význam syncytiotrofoblastu spočívá v efektivnějším příjmu živin plodem z krve matky a zároveň v modulaci imunitní odpovědi matky vůči plodu. Tyto vlastnosti jsou nezbytné pro správný vývoj nového jedince, poruchy se vznikem syncytiotrofoblastu často vedou ke komplikacím během těhotenství. Charakterizace proteinových domén, zodpovědných za interakci mezi Syncytinem-1 a jeho receptory, je tak důležitým krokem při odhalování genetických příčin těchto patologií. Zároveň nám tyto poznatky pomáhají objasnit mechanismus buněčného vstupu i u dalších retrovirů a vysvětlují nám molekulární podstatu senzitivity nebo rezistence hostitele k těmto retrovirům. ASCT1,...
|
|
|
Adenosin a nádorová imunoterapie
FREJLACHOVÁ, Andrea
Cílem této bakalářské práce bylo studium imunosupresivních účinků adenosinu a využití těchto znalostí v nádorové imunoterapii. Vliv odstranění adenosinu pomocí enzymů na účinnost nádorové imunoterapie byl zkoumán na myším modelu pankreatického adenokarcinomu Panc02.
|
|
|
Imunosuprese u aktivní roztroušené sklerózy: kombinovaná léčba interferonem beta a azathioprinem a monoterapie fingolimodem.
Tichá, Veronika ; Kubala Havrdová, Eva (vedoucí práce) ; Vymazal, Josef (oponent) ; Laczó, Jan (oponent)
Úvod: Přidání druhého léku byla cesta k dosažení klinické stabilizace roztroušené sklerózy u řady pacientů léčených monoterapií s přetrvávající klinickou aktivitou. Moderní imunosupresivní léčba používá monoterapii léky se specifičtějším mechanismem účinku. Pacienti a metody: Tato retrospektivní observační studie sledovala dva soubory pacientů, kteří měli i přes zavedenou dlouhodobou léčbu vysokou aktivitu nemoci. První soubor zahrnoval 85 pacientů s aktivní roztroušenou sklerózou, kteří byli léčeni monoterapií buď interferonem beta nebo azathioprinem, a byl jim přidán azathioprin nebo interferon beta jako druhý lék. U všech pacientů byla hodnocena 5letá data a v podskupině 23 pacientů i 10letá data. Do druhého souboru bylo zařazeno 126 pacientů převedených z interferonu beta nebo glatiramer acetátu na fingolimod. U všech pacientů v tomto souboru byla k dispozici 1letá data a u 53 z nich i 2letá data. V obou souborech pacientů byly po přidání druhého léku nebo eskalaci léčby hodnoceny klinické parametry (četnost relapsů, disabilita) a v prvním souboru také laboratorní hodnoty a výskyt nežádoucích účinků. Výsledky: přidání druhého léku k monoterapii vedlo k poklesu četnosti relapsů o 1,5 ročně po celou dobu sledování, tedy 5, resp. 10 let. Nebyl pozorován žádný vliv na míru invalidity. Současně...
|
|
| |
|
| |
host ::
RSS.