|
|
Liniová plasticita leukemických buněk. Význam pro detekci minimální reziduální nemoci a studium normální krvetvorby
Vakrmanová, Barbora ; Mejstříková, Ester (vedoucí práce) ; Šálek, Cyril (oponent) ; Klener, Pavel (oponent)
Akutní leukémie patří mezi nejčastější nádorové onemocnění u dětí. Rozeznáváme dva základní typy onemocnění dle linie, ze které leukemické blasty pochází - lymfoidní (ALL) a myeloidní (AML). Hlavním zaměřením této práce jsou leukémie ležící na pomezí těchto dvou skupin. Asi 2-5% leukémií v diagnóze nese znaky obou linií a nelze je přesně zařadit. V retrospektivní mezinárodní studii jsme zjistili lepší celkové přežití u pacientů léčených dle lymfoidního typu protokolu v porovnání s pacienty léčenými myeloidním typem protokolu, především pokud byl na blastech přítomný znak CD19. Další příklad plasticity leukemických buněk jsou ALL s časným přesmykem do monocytární linie. V konsekutivní kohortě jsme prokázali tento fenomén u 8% s B- prekurzorovou ALL. Objasnili jsme, že tento jev se nejčastěji vyskytuje u leukémií s aberacemi DUX4r, PAX5-P80R a ZNR384r. Z důvodu ztráty B lymfoidních znaků dochází k diskrepanci mezi minimální reziduální nemocí (MRN) vyšetřovaných dle průtokové cytometrie a dle přestaveb imunoreceptorových genů pomocí PCR. Transdiferenciaci do monocytární linie jsme zkoumali i pomocí hmotnostní cytometrie a určili sekvenci změn povrchových proteinů a transkripčních faktorů u jednotlivých genetických subtypů pomocí nového algoritmu tviblindi. V současné době se postupně do léčebných...
|
|
|
Liniová plasticita leukemických buněk
Slámová, Lucie ; Mejstříková, Ester (vedoucí práce) ; Brdička, Radim (oponent) ; Machová Poláková, Kateřina (oponent)
Liniový přesmyk z lymfoidní do myeloidní linie během léčby B prekurzorové akutní lymfoblastické leukemie (BCP ALL) je raritní a byl dosud popisován především u pacientů s přestavbou MLL genu. Podařilo se nám objevit zcela novou skupinu BCP ALL, u které dochází k liniovému přesmyku do monocytoidní linie během časné fáze léčby - swALL ("switching" ALL). U žádného pacienta se swALL fenoménem jsme nenašli přestavbu genu MLL. Zastoupení swALL pacientů mezi BCP ALL bylo neočekávaně vysoké (3-4%). Všichni swALL pacienti měli aberantní expresi antigenu CD2 (LFA-2). Zvýšená exprese C/EBPα genu a hypomethylace CEBPA promotoru byly přítomny u většiny swALL pacientů již při diagnóze onemocnění, dříve než jsme pozorovali liniový přesmyk. U pacientů se swALL jsme identifikovali v průběhu liniového přesmyku subpopulaci buněk exprimujících současně B lymfoidní a monocytární znaky. V průběhu transdiferenciace typicky dochází k zvýšení exprese cytokinových receptorů pro M-CSF a GM-CSF. Liniový přesmyk je možné rekapitulovat v in vivo a v in vitro podmínkách. Dětští pacienti se swALL odpovídají pomaleji na iniciální léčbu, často vyžadují intenzivnější léčbu, ale jejich prognóza se zdá být srovnatelná s "ostatními" BCP ALL. Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)
|
|
|
Regulation of leukocyte signal transduction by membrane adaptor proteins and kinases
Borna, Šimon ; Brdička, Tomáš (vedoucí práce) ; Černý, Jan (oponent) ; Mejstříková, Ester (oponent)
Signální dráhy musí být velmi citlivě nastaveny, aby umožnily přiřadit stimulaci receptoru signál o vhodné síle a trvání. Špatně regulované signální dráhy mohou být velmi nebezpečné. V důsledku špatné regulace signálních drah mohou vznikat autoimunitní onemocnění, imunodeficience, sterilní záněty nebo nekontrolovatelná proliferace buněk a vznik nádorů. V mé dizertační práci se soustředím na roli transmembránových a s membránami asociovaných adaptorových proteinů a kináz v receptorových signálních drahách. Jako první jsem porovnával role kináz z rodiny SRC (SFK) v iniciaci signalizace přes antigenně specifické receptory B a T buněk. Tato práce vedla k vytvoření rukopisu, kde jsme re-evaluovali recentní studie naznačující, že kináza Syk by mohla iniciovat signalizaci BCR nezávisle na SFK. V naší práci ukazujeme, že iniciace signalizace BCR vyžaduje, na rozdíl od TCR, jen velmi nízkou aktivitu SFK. Signalizaci BCR, která by byla nezávislá na SFK jsme však nepozorovali. Dále ukazujeme, že k iniciaci signalizace přes TCR je potřeba překonat vyšší práh aktivity SFK než u signalizace BCR z několika různých důvodů. Těmi jsou zejména rozdíly mezi kinázami SYK a ZAP-70, rozdíly ve struktuře BCR a TCR a separace TCR a adaptorového protein LAT, který je kritickým organizátorem TCR signalozomu. Naše data tedy...
|
|
| |
|
| |
|
| |
|
| |
|
|
Liniová plasticita leukemických buněk
Slámová, Lucie ; Mejstříková, Ester (vedoucí práce) ; Brdička, Radim (oponent) ; Machová Poláková, Kateřina (oponent)
Liniový přesmyk z lymfoidní do myeloidní linie během léčby B prekurzorové akutní lymfoblastické leukemie (BCP ALL) je raritní a byl dosud popisován především u pacientů s přestavbou MLL genu. Podařilo se nám objevit zcela novou skupinu BCP ALL, u které dochází k liniovému přesmyku do monocytoidní linie během časné fáze léčby - swALL ("switching" ALL). U žádného pacienta se swALL fenoménem jsme nenašli přestavbu genu MLL. Zastoupení swALL pacientů mezi BCP ALL bylo neočekávaně vysoké (3-4%). Všichni swALL pacienti měli aberantní expresi antigenu CD2 (LFA-2). Zvýšená exprese C/EBPα genu a hypomethylace CEBPA promotoru byly přítomny u většiny swALL pacientů již při diagnóze onemocnění, dříve než jsme pozorovali liniový přesmyk. U pacientů se swALL jsme identifikovali v průběhu liniového přesmyku subpopulaci buněk exprimujících současně B lymfoidní a monocytární znaky. V průběhu transdiferenciace typicky dochází k zvýšení exprese cytokinových receptorů pro M-CSF a GM-CSF. Liniový přesmyk je možné rekapitulovat v in vivo a v in vitro podmínkách. Dětští pacienti se swALL odpovídají pomaleji na iniciální léčbu, často vyžadují intenzivnější léčbu, ale jejich prognóza se zdá být srovnatelná s "ostatními" BCP ALL. Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)
|
|
|
Imunologická diagnostika a monitorování léčebné odpovědi u nádorových onemocnění krvetvorby v dětském věku
Mejstříková, Ester ; Hrušák, Ondřej (vedoucí práce) ; Štechová, Kateřina (oponent) ; Zemanová, Zuzana (oponent)
Mezi základní podtypy maligních onemocnění krve tvorby u dětí patří především akutní leukémie. U dětí leukémie tvoří nejčastější maligní onemocnění. Leukémii lze definovat jako skupinu chorob, u kterých genetické změny v nezralé krvetvorné buňce vedou k růstové výhodě a/nebo poruše apoptózy. Nejčastějším podtypem u dětí je leukémie z lymfocytámích prekurzorů (ALL), která tvoří asi 77% ze všech leukémií. Další podtypy maligních onemocnění krvetvorby u dětí jsou: akutní myeloidní leukémie (AML), která tvoří asi 11 %, chronická myeloidní leukémie (2 - 3%) a myelodysplastický syndrom (1 - 2%). Léčebný úspěch u dětské ALL představuj e jednu z nejúspěšnějších kapitol medicíny minulého století, v průběhu 40 let, kdy na počátku byla prakticky nulová šance na vyléčení , se daří v současnosti více než 80% pacientů dlouhodobě vyléčit. Již od počátku léčby ALL je snaha pacienty co n jvíce stratifikovat podle míry rizika selhání l éčby. AML je na rozdíl od dospělých u dětí vzácná a výsledky jsou přes podstatně agresivnější léčbu oproti ALL stále neuspokojivé. Myelodysplastický syndrom (MOS) je v dětském věku velmi vzácné onemocnění, s odlišnou biologií nemoci od dospělých a v léčbě u dětí se uplatňuje především alogenní transplantace kostní dřeně (SCT). V rámci diferenciální diagnózy MOS a akutních leukémií je nutné...
|
|
| |
host ::
RSS.