|
|
I.Synthesis of acyclic nucleoside phosphonates with a thiadiazole base mimicking 5-azacytosine as compounds with potential biological activitiesII.Development of small molecules targeting c-MYC oncogene.
Pomeislová, Alice ; Krečmerová, Marcela (vedoucí práce) ; Jindřich, Jindřich (oponent) ; Voltrová, Svatava (oponent)
První část této práce se týká syntézy N-[2-(phosphonomethoxy)ethyl] (PME) a (S)-3-hydroxy- 2-(phosphonomethoxy)propyl (HPMP) analogů acyklických nukleosidfosfonátů (ANP) nesoucích 5- amino-1,2,4-thiadiazol-3(2H)-onový heterocyklus jako nukleobázi, o níž se předpokládá, že by mohla mimikovat cytosin nebo 5-azacytosin. Byla získána série 1,2,4-thiadiazolových derivátů, nesoucích v pozici N2 PME- nebo (S)-HPMP- zbytek, a s chráněnou aminoskupinou (benzoyl, ethoxykarbonyl nebo Fmoc), jako chemicky stabilní kongenery ANP. Syntéza těchto látek byla provedena postupnou výstavbou thiadiazolového kruhu za použití dvou nově připravených syntonů, PME-aminu a (S)- HPMP-aminu. Všechny pokusy o syntézu původně zamýšlených PME- and (S)-HPMP- thiadiazolových fosfonových kyselin s volnou aminoskupinou bohužel selhaly z důvodu lability příslušného N2 -substituovaného thiadiazolového kruhu. Biologické testování jednadvaceti vybraných thiadiazolových látek vůči dvěma lidským cystein-dependentním enzymům, katepsinu K a glykogensynthase kinase 3ß, odhalilo inhibiční účinky několika látek při nízké mikromolární koncentraci. Některé z těchto účinných inhibitorů též vykazovaly příznivý profil toxicity při 100 µM, což je činí vhodnými pro jejich další vývoj coby možných léčiv. Ve druhé části disertační práce je popisován...
|
|
|
Synthesis of novel types of acyclic nucleoside phosphonates and preparation of prodrugs and drug delivery systems
Kalčic, Filip ; Janeba, Zlatko (vedoucí práce) ; Míšek, Jiří (oponent) ; Krečmerová, Marcela (oponent)
První část této práce se zabývá dříve přehlíženými C1'-větvenými acyklickými nukleosid fosfonáty (ANPs). Bylo vyvinuto/optimalizováno pět různých syntetických přístupů vedoucích ve 2-4 krocích ke klíčovému 6-chlorpurinovému intermediátu nesoucímu N9 - fosfonomethoxyethyl (PME) větvený v poloze C1'. Bylo prokázáno, že tyto intermediáty mohou být dále rozsáhle diversifikovány na ANPs nesoucí jak přírodní tak modifikované nukleobáze. Byly připraveny jednotlivé enantiomery i racemáty finálních C1'-větvených ANPs (celkem 48 finálních látek) a vybrané látky byly testovány pro jejich biologické vlastnosti. Zmíněné ANPs neprokázaly žádnou aktivitu vůči studovaným virům a pouze slabou nebo mírnou cytostatickou aktivitu. Adeninové C1'-větvené ANPs se prokázaly být nejaktivnějšími dosud známými inhibitory adenin fosforibosyl transferásy Trypanosomy brucei (TbrAPRT), enzymu záchytného mechanismu purinů. Další hodnocení biologických vlastností stále probíhá. Druhá část této práce se zabývá vývojem nových proléčiv s vyšším indexem selektivity (tzn. poměr toxicity a aktivity - SI), která jsou založená na tzv. ProTide proléčivech, a která obsahují deriváty tyrosinu namísto fenolu (přítomného v ProTidech). Tenofovir byl vybrán jako vhodná modelová látka, proto byla efektivita vyvinutých proléčiv hodnocena proti...
|
|
|
Modified ribonucleotides as building blocks for enzymatic construction of functionalized RNA or as antiviral compounds
Milisavljević, Nemanja ; Hocek, Michal (vedoucí práce) ; Baszczyňski, Ondřej (oponent) ; Krečmerová, Marcela (oponent)
Cílem této práce bylo studovat vliv sterické náročnosti nukleosidtrifosfátů (NTPs) s modifikovanou bází na enzymatickou inkorporaci do RNA a také studie inhibice různých virových RNA polymeras těmito NTPs in vitro. Zároveň byly připraveny příslušné nukleosidy a proléčiva a byla testována jejich protivirová aktivita. V první části práce byly připraveny NTPs s různě objemnými substituenty; od malých (methyl a ethynyl), přes střední (fenyl a benzofuryl) až po velké (dibenzofuran). Aromatické substituenty byly zavedeny pomocí Suzukiho cross-couplingové reakce na jodovaných trifosfátech, nebo (v případě modifikovaných guanosinů) fosforylací modifikovaných nukleosidů. Methyl a ethynyl NTPs byly připraveny Pd-katalyzovanou cross-couplingovou reakcí s AlMe3, resp. Sonogashirovou reakcí, po které následovala fosforylace modifikovaného nukleosidu. Pro studium inkorporace do RNA pomocí T7 RNA polymerasy byly navrženy templáty kódující RNA o 35 bázích, které obsahují jednu, tři nebo sedm modifikací. Modifikované pyrimidinové trifosfáty dobře fungovaly pro všechny sekvence s výjimkou největších dibenzofuryl derivátů, které nebyly inkorporovány do sekvence se sedmi modifikacemi. V případě AR TPs se nukleotid s dibenzofurylovou skupinou neinkorporoval vůbec, zatímco ostatní modifikace byly tolerovány. Aby bylo...
|
|
| |
|
|
The synthesis of stable O-acetyl-adenosine diphosphoribose analogs and inhibitors of sirtuins
Dvořáková, Marcela ; Vaněk, Tomáš (vedoucí práce) ; Jindřich, Jindřich (oponent) ; Krečmerová, Marcela (oponent)
Acetylovaná adenosin difosforibosa (OAADPR) je produktem deacetylace proteinů katalyzovanou III. třídou histonových deacetyláz zvanou sirtuiny. Sirtuiny deacetylují histonové i nehistonové proteiny pomocí unikátního mechanismu během něhož se spotřebovává stechiometrické množství NAD+ . Sirtuiny i OAADPR, mají vliv na transkripci genů, metabolické a signální pochody a prodloužení života organismů. Přestože funkce sirtuinů je relativně dobře prozkoumána, biologická funkce OAADPR zůstává stále převážně neodhalena, a to zejména z důvodu náchylnosti OAADPR vůči enzymatické hydrolýze. Pro studium biologické funkce OAADPR je proto nutné připravit její stabilní deriváty. Takové deriváty mohou zároveň sloužit jako kompetitivní inhibitory sirtuinů a mít tak terapeutický potenciál. Připraveny byly deriváty OAADPR, u nichž byla acetylová skupina nahrazena alkylkarbonátovou skupinou. Stabilita těchto alkylkarbonátů ve srovnání s acetátem byla zkoumána v rámci studia jejich migrací na furanosidovém skeletu. Bylo zjištěno, že alkylkarbonáty jsou více stabilní než acetáty v kyselém a neutrálním prostředí, kdežto v bazickém prostředí se jevil stabilnější acetát. Alkylkarbonáty jsou navíc extrémně náchylné k tvorbě cyklických karbonátů za jakýchkoli podmínek. Připravené alkylkarbonátové furanosidy byly poté...
|
|
|
Tyrosine-based prodrugs of acyclic nucleoside phosphonates
Tichý, Tomáš ; Pomeisl, Karel ; Krečmerová, Marcela ; McKenna, Ch. E.
Prodrug approach based on masking of a phosphonate function by ester linkage to a tyrosine promoiety has been developed. Results demonstrate that tyrosine is a promoiety providing drug conjugates with good chemical stability, bioavailability and efficient activation to active drug species. Another properties like metabolic stability and antiviral activity can be tuned by modification of the carboxyl function of the promoiety. Phosphonate monoester prodrugs were prepared by PyBOP coupling of a protected tyrosine promoiety with suitably derivatized phosphonate function of the parent drug. Phosphonate diester prodrugs were prepared by "synthon" approach, emloying alkylation of purine nucleobase with pre-prepared PME synthons bearing two protected tyrosine promoieties.
|
|
|
New amphiphilic prodrugs of adefovir and cidofovir
Tichý, Tomáš ; Andrei, G. ; Dračínský, Martin ; Holý, Antonín ; Balzarini, J. ; Snoeck, R. ; Krečmerová, Marcela
New adefovir (PMEA) prodrugs with a pro-moiety consisting of decyl(oxyethyl) chain bearing hydroxyl function(s), hexaethyleneglycol or a (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl unit were prepared from the tetrabutylammonium salt of the phosphonate drug and an appropriate alkyl bromide or tosylate. Analogously, two esters of Cidofovir [(S)-HPMPC] bearing a hexaethyleneglycol moiety were prepared. The antiviral activity of the prodrugs was evaluated in vitro. A loss in the antiviral activities of the hydroxylated decyl(oxyethyl) esters and hexaethyleneglycol esters of PMEA against HIV and herpesviruses. (S)-HPMPC prodrugs exhibited anticytomegalovirus activities in the same range as the parent drug, whereas the anti-HSV and anti-VZV activities were one- to seven-fold lower than that of Cidofovir.
|
|
| |
|
|
Cyclic and acyclic phosphonate tyrosine ester prodrugs of acyclic nucleoside phosphonates
Williams, M. ; Krylov, I. S. ; Zakharova, V. M. ; Serpi, M. ; Peterson, L. W. ; Krečmerová, Marcela ; Kashemirov, B. A. ; McKenna, Ch. E.
A series of P-O ester derivatives of HPMPA, HPMPC, PMEA a (R)-PMPDAP was synthesized as potential anti-malarial prodrugs.
|
|
| |
host ::
RSS.