|
|
Design, synthesis and evaluation of novel inhibitors of class II PI4Ks and RIPK2/3 kinases
Misehe, Mbilo ; Nencka, Radim (vedoucí práce) ; Soural, Miroslav (oponent) ; Baszczyňski, Ondřej (oponent)
Syntetické inhibitory kináz jsou chemickými nástroji pro zkoumání buněčných rolí těchto kináz a hledání nových způsobů léčby lidských onemocnění, která souvisejí s poruchami regulace jejich exprese a aktivity. Tato práce se zaměřuje na dva projekty, které byly věnovány návrhu, syntéze a hodnocení nových sloučenin jako inhibitorů kináz. V prvním projektu byly, s využitím strukturních dokovacích metod, vyvinuty nové 7-aryl nebo 7- heteroaryl-substituované 4-aminochinazolin-6-karboxamidové sloučeniny jako inhibitory fosfatidylinositol 4-kináz třídy II (PI4K2A/2B). Pomocí jednoduchého syntetického přístupu a následné funkcionalizace byl v šesti syntetických krocích připraven žádaný 4-aminochinazolinový skelet. Vyhodnocení biologické aktivity a selektivity vůči PI4K (tj. PI4K2A a PI4K třídy III) odhalilo několik sloučenin s nízkou mikromolární aktivitou a dobrou selektivitou vůči PI4K2A. Způsob vazby nových sloučenin ve vazebném místě pro ATP PI4K třídy II byl potvrzen rentgenovou krystalografií a naznačuje, že použitý postup může vést k ještě účinnějším a selektivnějším inhibitorům PI4K třídy II pro další výzkum těchto kináz. Ve druhém projektu byly vyvinuty nové 4,6- a 4,6,7-substituované chinazolinové sloučeniny jako inhibitory receptor-interagujících proteinkináz 2 a 3 (RIPK2/3). Návrh molekul byl...
|
|
|
Syntéza látek strukturně podobných alkaloidům s kvarterními uhlíkovými centry
Jansa, Petr ; Matoušová, Eliška (vedoucí práce) ; Baszczyňski, Ondřej (oponent) ; Nováková, Veronika (oponent)
Syntéza inspirovaná přírodními látkami má ve vývoji léčiv dlouhou tradici. Protože struktura bioaktivních přírodních látek je často velmi komplexní, vyžaduje příprava jejich derivátů vývoj specifických syntetických postupů. Příkladem takových látek jsou i deriváty některých alkaloidů rostlin z čeledi Amaryllidaceae, jejichž syntézou se zabývá tato práce. Práce studuje možnosti přípravy polycyklických látek, které obsahují strukturní motiv přítomný u alkaloidů tazettinového, krininového, či mesembrinového typu. Součástí tohoto motivu je i kvarterní uhlíkové centrum, pro jehož přípravu byla v práci vyvinuta a optimalizována metoda zahrnující tandemovou cyklizaci/Suzukiho couplingovou reakci a halokarbocyklizaci. V rámci studia rozsahu zmíněných reakcí byly připraveny různě substituované produkty obsahující kyslíkatý i dusíkatý cyklus. Dále byly vypracovány metody pro přípravu N-alkylovaných derivátů, dehydrohalogenaci za vzniku dvojné vazby nebo pro různé převážně oxidační modifikace kruhu sousedícího s aromatickým jádrem. Po vývoji metody pro přípravu enantiomerně obohacených výchozích látek byla úspěšně provedena také asymetrická verze celé syntézy. V neposlední řadě pak byla u vybraných připravených sloučenin studována biologická aktivita. U některých látek byla pozorována mírná antibakteriální či...
|
|
|
Syntéza NIR Reduktivních Prób pro Monitoring Hypoxie Během Fungální Infekce
Kárníková, Tereza ; Baszczyňski, Ondřej (vedoucí práce) ; Míšek, Jiří (oponent)
Invazivní fungální infekce jsou velký problém. V jejich důsledku umírá po celém světě přibližně 1,5 milionu lidí ročně. Mezi nejčastější invazivní fungální infekce patří aspergilóza a kandidóza. Tyto oportunistické infekce mají vysoký podíl mortalit (50 % a 27 %). Diagnostika těchto infekcí bývá složitá. To často vede k jejich pozdějšímu odhalení a k většímu riziku vzniku komplikací. Pro diagnostiku a monitorování léčby fungálních infekcí se v poslední době zkoumají tzv. hypoxické sondy. Tyto sondy umožňují neinvazivní měření koncentrace kyslíku ve tkáních a mohou vést k časné diagnóze fungálních infekcí. Hypoxie může být také relevantním cílem pro doručení antifungálních látek. Z těchto důvodu byla připravena série hypoxicky-selektivních sond (prób). Sondy obsahují N-methyl-2-nitroimidazol, a fluorofor, který absorbuje v oblasti blízkého infračerveného spektra. Podle teorie mohou sondy fungovat následujícím způsobem: N-methyl-2-nitroimidazol, který se reduktivně rozkládá v hypoxickém prostředí, aktivuje sondu. Ta vyloučí fluorofor, který absorbuje v blízkém infračerveném spektru. Pomocí konfokální mikroskopie se bude sledovat, zda-li se fluorofor uvolnil selektivně v hypoxickém prostředí resp. v místě infekce. Klíčová slova: hypoxie, NIR, fluorescence, sonda, fungální infekce, fluorofor
|
|
|
Využití N-heterocyklických karbenů v enantioselektivních cykloadičních reakcích
Krejčířová, Kateřina ; Veselý, Jan (vedoucí práce) ; Baszczyňski, Ondřej (oponent)
Tato diplomová práce se zabývá vybranými enantioselektivními cykloadičními reakcemi, které jsou katalyzované N-heterocyklickými karbeny. Nejprve jsem se zaměřila na studium [4+3] cykloadiční reakce. Jako první byly připraveny komerčně nedostupné ketiminy jako výchozí látky pro navrženou reakci. Druhým reakčním partnerem, který zde vystupuje je salicylaldehyd. Následně byla provedena optimalizace reakčních podmínek, kde se ani přes veškeré snahy nepodařilo připravit požadovaný produkt. Dále byla studována [3+3] cyklizační reakce. Pro tyto účely byly připraveny aminopyrazol a substituované α-bromenaly. Avšak v průběhu optimalizace této reakce došlo k publikování stejného konceptu jinou výzkumnou skupinou. Na závěr se naše pozornost zaměřila na [3+2] cykloadiční reakci α-bromenalů a hydrazidů odvozených od esterů kyseliny šťavelové. Zde byla provedena optimalizace reakčních podmínek a následně byl také studován rozsah modelové reakce.
|
|
|
Synthesis of fluorinated nucleosides
Nguyen, Van Hai ; Hocek, Michal (vedoucí práce) ; Baszczyňski, Ondřej (oponent)
Klíčový intermediát 6-amino-7-jodo-7-deazapurin 3'-deoxy-3'-fluororibonukleosid byl syntetizován přes vícekrokových sekvenčních reakcích, které byly zahájeny z komerčně dostupné D-xylózy a 6-chloro-7-deazapurinu. Syntetická strategie byla založena na fluorace cukru a následná glykosylace s odpovídající nukleobází. Fluorace 5-chráněného-1,2- isopropylidin xylózy s odlišnými chránicími skupinami v pozici 5 vždy vedla k eliminaci produktu. Později bylo zjištěno, že isopropylidin vnucuje konformaci, která nepreferuje substituci. Během rozsáhlé optimalizace bylo zjištěno, že DAST je optimálním fluoračním činidlem. Fluorace byla prováděna na 2,3-nechráněné xylózy, která následně byla použitá na glykosylace. Po několika neúspěšných pokusů o "protection group free" glykosylace, Vorbrüggenova glykosylace byla úspěšná a bylo získáno 3'-fluoro nukleosid s dobrým výtěžkem. Při použití Vorbrüggenovy glykosylace je potřeba ochránit OH skupinu na C2 benzoylem. Ochráněný nukleosid následně byl aminován a odchráněn pomocí roztoku NH3 a 1,4-dioxanu. Získaný klíčový intermediát byl použit na syntézu malou série 6-amino-7-hetaryl nuklesosid pomocí Pd-katalyzováné Suzuki reakce ve vodném prostředí. Série 6-amino-7- hetaryl-7-deazapurin-3-fluororibonukleosidy byla nasytetizována a otestována pro její biologické účinky....
|
|
|
Syntéza self-immolativních spojek vhodných pro biokonjugace
Taraj, Lukáš ; Baszczyňski, Ondřej (vedoucí práce) ; Jindřich, Jindřich (oponent)
Self-immolativní (SI) spojky jsou chemickými konstrukty, které podléhají řízené sebe- fragmentaci na základě vhodného podnětu např. aktivace světlem nebo chemickým činidlem. SI spojky nacházejí uplatnění v cíleném doručení léčiv, v konstrukci prób pro biochemii, nebo také v různých polymerech. Cílem diplomové práce je syntéza nových SI spojek na bázi fosforu, které obsahují reaktivní chemickou funkci vhodnou pro konjugaci s thioly. Takovou funkcí bude např. vinylfosfonátová nebo alkynylfosfonátová skupina. Cílem práce bude prověřit syntézu, self- immolaci, stabilitu a možnost konjugovatelnosti takovýchto spojek s thioly např. cystein, glutation apod. Náplní práce studenta bude syntéza SI spojek, analýza získaných dat, plánování a monitorování chemických experimentů, a psaní diplomové práce. Klíčová slova: self-immolativní, biokonjugace, fosfor, doručení léčiv
|
|
|
Synthesis and characterization of binding ligands for the study of targeted lysosomal protein degradation
Sidej, Natan ; Konvalinka, Jan (vedoucí práce) ; Baszczyňski, Ondřej (oponent)
Cílená degradace proteinů je novým konceptem chemické biologie, jehož základy byly položeny zhruba před 20 lety. Ústřední myšlenka konceptu spočívá v tom, že namísto potlačování aktivity vybraných proteinů pomocí jejich nízkomolekulárních inhibitorů můžeme sestrojit molekulární nástroje, kterými hostitelský organismus dokážeme donutit ke zničení těchto cílových proteinů prostřednictvím jeho přirozených degradačních drah. Tato diplomová práce se zabývá přípravou biokompatibilních polymerních konjugátů zvaných "iBodies", které budou použity pro indukci cílené lysosomární degradace dvou modelových enzymů, fibroblastového aktivačního proteinu α a glutamátkarboxypeptidasy II. V rámci této práce byly standardními metodami organické syntézy připraveny a následně plně charakterizovány celkem čtyři nízkomolekulární ligandy. První dva jsou deriváty mannosa-6-fosfonátu, které slouží jako spouštěče degradace proteinů skrze buněčnou endosomální-lysosomální degradační dráhu. Zbylé dva jsou známými a potentními inhibitory vybraných modelových enzymů, které budou v rámci této práce využity jako cílící ligandy. Připravené sloučeniny byly následně použity pro syntézu celkem osmi poly-N-(2- hydroxypropyl)methakrylamidových konjugátů zvaných iBodies. Tyto polymerní konjugáty byly následně plně charakterizovány...
|
|
|
Methionin syntáza jako potenciální terapeutický cíl
Kellovská, Kristýna ; Baszczyňski, Ondřej (vedoucí práce) ; Snášel, Jan (oponent)
Tato práce se zabývá methionin syntázou (MS), tedy enzymem, který katalyzuje methylaci homocysteinu za vzniku methioninu. Rozlišujeme dvě základní rodiny methionin syntáz - kobalamin- dependentní a kobalamin-independentní. Enzymy těchto dvou rodin nejsou sekvenčně homologní, využívají odlišný katalytický mechanismus a vyžadují některé jiné substráty a kofaktory. Kobalamin- dependentní MS nalézáme například u lidí, kobalamin-independentí MS zase u rostlin a hub. V lidském metabolismu je methionin syntáza zapojena do folátového cyklu a cyklu methioninu, tedy do metabolických drah, které mají přímý vliv například na dostupnost prekurzorů syntézy DNA nebo biologické methylace s využitím S-adenosylmethioninu jako donoru methylové skupiny. V posledních letech je o tomto enzymu také uvažováno jako o potenciálním cíli chemoterapeutik a antifungálních látek, jelikož jeho inhibice má zásadní vliv na schopnost proliferace rakovinných buněk i životaschopnost a virulenci patogenních druhů hub.
|
|
|
Vývoj nových metod syntézy selaginpulvilinů
Beytlerová, Nela ; Kotora, Martin (vedoucí práce) ; Baszczyňski, Ondřej (oponent)
Tato diplomová práce pojednává o syntéze selaginpulvilinů S a O za využití [2+2+2]cyklotrimerizace katalyzované komplexy přechodných kovů. Selaginpulviliny jsou biologicky aktivní přírodní látky, s fluorenovým skeletem, jejichž izolaci a strukturu poprvé popsal Yin ve své publikaci v roce 2014.1 Všechny známé selaginpulviliny byly izolovány z asijských rostlin rodu Selaginella, které jsou využívány v tradiční čínské medicíně především k léčbě astmatu a chronických plicních onemocnění. Součástí výzkumu bylo vyhodnotit účinnost různých katalyzátorů a katalytických systémů, rozpouštědel, reakčních časů a teplot na průběh cyklotrimerizační reakce. Prekurzor pro [2+2+2]cyklotrimerizaci byl připraven z komerčně dostupného 2-brom-5-hydroxybenzaldehydu (153). Totální formální syntéza selaginpulvilinů O a S byla dokončena konverzí společného produktu cyklotrimerizace. Klíčová slova: [2+2+2]cyklotrimerizace; selaginpulvilin O; selaginpulvilin S; fluorenové jádro; katalýza přechodnými kovy
|
|
|
Příprava derivátů N-acetylglukosaminu-1-fosfátu jako potenciálních inhibitorů UDP-GlcNAc pyrophosphorylasy
Černá, Lucie ; Baszczyňski, Ondřej (vedoucí práce) ; Veselý, Jan (oponent)
Předmětem této bakalářské práce je příprava fosfonátových analogů N-acetyl-ᴅ- glukosamin-1-fosfátu (GlcNAc-1-P), substrátu pro enzym UDP-GlcNAc pyrofosforylasu (UAP1), který je zodpovědný za syntézu chitinu v buněčné stěně hub. Strukturní analoga GlcNAc-1-P by mohla inhibovat enzym UAP1 a jejich syntéza by tedy mohla vést k vývoji nových léčiv s antifungálním účinkem. Za klíčovou molekulu této práce byl zvolen diethyl (2-acetamido-1,2-dideoxy-β-ᴅ-glukopyranosyl)fosfonát, který je vhodnou modelovou sloučeninou pro syntézu analogů GlcNAc-1-P. Cílem bylo najít nejvhodnější syntetickou cestu k syntéze dalších fosfonátových či fosfinátových derivátů GlcNAc-1-P. Byly prostudovány dvě syntetické metody, v rámci kterých 1) byla fosfonátová skupina zaváděna do molekuly 2-nitroglukalu pomocí Michaelovy adice H-fosfonátů; a 2) byla zkoumána možnost nukleofilní substituce aktivovaných derivátů GlcNAc (trichloracetimidát nebo bromid) fosforovými nukleofily. Klíčová slova: GlcNAc-1-P, UDP-GlcNAc pyrofosforylasa, antifungální, inhibitor
|
host ::
RSS.