|
|
Syntéza pyrimido[4,5-b]indolových nukleosidů s modifikovaným cukrem
Konč, Juraj ; Hocek, Michal (vedoucí práce) ; Janeba, Zlatko (oponent)
Byly prostudovány glykosylační reakce pyrimidoindolové báze a modifikovaných cukrů a tyto postupy byly použity pro syntézu pyrimido[4,5-b]indolových nukleosidů. Jediným úspěšně připraveným byl 2′-deoxy-2′-fluoro-arabinonukleosid, který byl syntetizován glykosylací pomocí aniontu báze a halogenozy. Pro testy biologické aktivity byla připravena série 4-substituovaných derivátů tohoto nukleosidu.
|
|
|
Design and synthesis of novel type of prodrugs of acyclic nucleoside phosphonates based on ProTides
Markušová, Katarína ; Janeba, Zlatko (vedoucí práce) ; Kundrát, Ondřej (oponent)
Tato diplomová práce se zabývá syntézou nových proléčiv tenofoviru, který je jednou z hlavních složek léčiv proti infekci virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV). Design látek je založen na konceptu ProTide proléčiv a je inspirován předchozí prací Filipa Kalčica. V této práci je aromatický ester na fosfonátu, typický pro ProTide proléčiva, nahrazen alifatickým esterem. Tento alifatický zbytek je reprezentován derivátem aminokyseliny L-serinu. Všechy cílové látky byly syntetizovány one-pot metodou ze tří základních složek (L-serinu, L-alaninu a tenofoviru), kromě jedné, syntéza které dosud nebyla úspěšná. Připravené látky vykazují aktivitu vůči HIV-1 v řádu jednotek mikromolů až nanomolů. Nejaktivnější látka (jako směs epimerů) dosahuje srovnatelné aktivity s referenčním ProTide proléčivem, tenofovir alafenamidem. Co je nejdůležitější, žádné z připravených ProTide proléčiv nevykazuje cytotoxicitu. To byla jedna z klíčových vlastností sloučenin z Kalčicova projektu, kterou jsme chtěli vylepšit. Výsledky této práce představují odrazový můstek k nové kategorii ProTide proléčiv fosfonátů. Klíčová slova: proléčiva, acyklické nukleosidfosfonáty, ProTide, tenofovir, serin, TAF
|
|
|
Approaches to the enzymatic synthesis of hypermodified DNA polymers
Ondruš, Marek ; Hocek, Michal (vedoucí práce) ; Janeba, Zlatko (oponent) ; Zimčík, Petr (oponent)
Cílem této práce bylo nasyntetizovat novou sérii modifikovaných 2'- deoxynukleosidtrifosfátů (dNTP) nesoucích hydrofobní modifikace, použít je v enzymové syntéze plně modifikované DNA a studovat její bio-fyzikální vlastnosti. V první části práce byla nasyntetizována série čtyř 2'-deoxynukleosidů nesoucích lineární nebo rozvětvenou alkylovou, indolovou nebo fenylovou skupinu pomocí Sonogashirovy cross- couplingové reakce. Ethynylové linkry příslušných nukleosidů byly redukovány katalytickou hydrogenací za účelem získání dalších čtyř nukleosidů nesoucích modifikace prostřednictvím alkylového linkeru. Všech osm nukleosidů bylo poté přeměněno fosforylací na 2'- deoxynukleosidtrifosfáty (dNTP), podle Yoshikawy, a jednotlivě testovány jako substráty pro polymerázovou syntézu prodloužením primeru (PEX). Byla zkoumána jejich kombinace za účelem vytvoření DNA obsahující jednu nebo dokonce čtyři modifikované nukleotidy. Podařilo se nahradit všechny čtyři kanonické nukleotidy hydrofobně modifikovanými protějšky a syntetizovat tak DNA s vysokou hustotou modifikací. Nicméně pro syntézu delší plně modifikované DNA byly vhodné pouze nukleotidy nesoucí modifikace prostřednictvím rigidního ethynylového linkru. Nukleotidy s vice flexibilním alkylovým linkerem destabilizovaly během syntézy duplex DNA, pravděpodobně...
|
|
| |
|
|
Syntéza nových nukleosidů jako potenciálních inhibitorů flavivirové replikace
Horkelová, Simona ; Nencka, Radim (vedoucí práce) ; Janeba, Zlatko (oponent)
Viry čeledi Flaviviridae jsou původci mnoha nebezpečných onemocnění, pro které v současné době neznáme léčbu a výzkum nových léčiv proti nim proto představuje jednu z významných výzev pro moderní medicinální chemii. Pro boj s viry se nejčastěji využívá cílení na jimi kódované proteiny. U flavivirů se jako jeden z nejvhodnějších molekulárních cílů jeví nestrukturní protein NS5 vykazující enzymovou aktivitu methyltransferázy (MTáza) a RNA- dependentní-RNA-polymerázy (RdRp). Bakalářská práce pojednává o syntéze nových potenciálních léčiv schopných inhibice flavivirové RdRp. Byly připravovány C-nukleosidy obsahujících dva typy heterocyklické báze: 3-fluoropikolinamid modifikovaný v polohách 5 nebo 6 a pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-amin modifikovaný v polohách 6 nebo 7 pomocí arylového nebo heteroaromatického substituentu. Klíčová slova: C-nukleosidy, polymeráza, flaviviry, virus klíšťové encefalitidy, Suzukiho reakce, Grignardova reakce
|
|
|
Synthesis of novel types of acyclic nucleoside phosphonates and preparation of prodrugs and drug delivery systems
Kalčic, Filip ; Janeba, Zlatko (vedoucí práce) ; Míšek, Jiří (oponent) ; Krečmerová, Marcela (oponent)
První část této práce se zabývá dříve přehlíženými C1'-větvenými acyklickými nukleosid fosfonáty (ANPs). Bylo vyvinuto/optimalizováno pět různých syntetických přístupů vedoucích ve 2-4 krocích ke klíčovému 6-chlorpurinovému intermediátu nesoucímu N9 - fosfonomethoxyethyl (PME) větvený v poloze C1'. Bylo prokázáno, že tyto intermediáty mohou být dále rozsáhle diversifikovány na ANPs nesoucí jak přírodní tak modifikované nukleobáze. Byly připraveny jednotlivé enantiomery i racemáty finálních C1'-větvených ANPs (celkem 48 finálních látek) a vybrané látky byly testovány pro jejich biologické vlastnosti. Zmíněné ANPs neprokázaly žádnou aktivitu vůči studovaným virům a pouze slabou nebo mírnou cytostatickou aktivitu. Adeninové C1'-větvené ANPs se prokázaly být nejaktivnějšími dosud známými inhibitory adenin fosforibosyl transferásy Trypanosomy brucei (TbrAPRT), enzymu záchytného mechanismu purinů. Další hodnocení biologických vlastností stále probíhá. Druhá část této práce se zabývá vývojem nových proléčiv s vyšším indexem selektivity (tzn. poměr toxicity a aktivity - SI), která jsou založená na tzv. ProTide proléčivech, a která obsahují deriváty tyrosinu namísto fenolu (přítomného v ProTidech). Tenofovir byl vybrán jako vhodná modelová látka, proto byla efektivita vyvinutých proléčiv hodnocena proti...
|
|
| |
|
|
Separation of rotamers of 5-nitrosopyrimidines by capillary electrophoresis
Štěpánová, Sille ; Procházková, Eliška ; Čechová, Lucie ; Žurek, Jiří ; Janeba, Zlatko ; Dračínský, Martin ; Kašička, Václav
A new capillary electrophoresis (CE) method was developed for the separation of a new type of stereoisomers - rotamers of polysubstituted 5-nitrosopyrimidine derivatives. Partial separation of some rotamers was obtained in sodium borate, pH 9.3, or in Tris-phosphate, pH 2.2, background electrolytes (BGEs) free of cyclodextrins (CDs). However, the best, baseline separations of the rotamers of 5-nitrosopyrimidines were achieved in sodium borate BGE, pH 9.3, containing 20 mg/mL beta-CD as stereoselector, or in Tris-phosphate BGE, pH 2.2, with carboxymethyl-beta-CD as stereoselector.
|
|
|
Synthesis of polysubstituted pyrimidines with potential anti-inflammatory properties
Kalčic, Filip ; Janeba, Zlatko (vedoucí práce) ; Dvořák, Dalimil (oponent)
Tato práce se zabývá syntézou polysubstituovaných pyrimidinů s potenciálními protizánětlivými účinky. Tyto látky jsou schopny inhibovat produkci prostaglandinu E2 (PGE2). Cílem této práce bylo zvýšení rozpustnosti a protizánětlivé účinnosti připravených derivátů pomocí strukturních modifikací vedoucí struktury WQE-134. Pro přípravu látek byl nejvíce využíván Suzuki-Miyaura coupling, nicméně i řada jiných postupů byla aplikována (Heckova reakce, kondenzace, borylace, ozonolýza, nukleofilní substituce, atd.). Celkem bylo připraveno 43 finálních látek. Protizánětlivá účinnost (inhibice produkce PGE2) byla úspěšně zvýšena u mnoha derivátů. Nejúčinnější látka dosáhla o tři řády vyšší aktivity než vedoucí struktura. Nebyl pozorován žádný obecný vliv délky substituentu v poloze C5 pyrimidinu (C5pyr) na protizánětlivou aktivitu látek. Významnou překážkou v dalším vývoji WQE-134 je nízká rozpustnost této látky a s tím spojená nízká biologická dostupnost. Rozpustnost látek byla úspěšně zvýšena pomocí zavedení skupin nesoucí heteroatom do C5pyr. Nejvíce rozpustná látka dosáhla o dva řády vyšší rozpustnosti než WQE-134 zatímco se biologická aktivita snížila pouze nepatrně. Dále byla syntetizována WQE-134 biotinylovaná v poloze C5pyr přes pegylovaný řetězec, která bude použita v tzv. pulldown experimentech za...
|
|
|
Příprava nových proléčiv pro protivirovou terapii
Štefek, Milan ; Nencka, Radim (vedoucí práce) ; Janeba, Zlatko (oponent)
Tato bakalářská práce pojednává o přípravě proléčiv odvozených od 2'-C-methyladenosinu, který je potentním inhibitorem RNA dependentní RNA polymerázy flavivirů. Byla připravována proléčiva s modifikací hydroxyskupin na 3' a 5' uhlících schopna zacílit tuto látku do mozku a centrální nervové soustavy. Jako cílící skupiny byly využíván tropin a redoxní systém trigonellin/1,4-dihydrotrigonellin. V případě tropinu se podařilo vyvinout vhodnou metodu přípravy proléčiv, zatímco spolehlivý postup pro provedení posledního kroku syntézy látek využívajících zmíněného redoxního systému musí být teprve objeven.
|
host ::
RSS.