|
|
Design and synthesis of novel type of prodrugs of acyclic nucleoside phosphonates based on ProTides
Markušová, Katarína ; Janeba, Zlatko (vedoucí práce) ; Kundrát, Ondřej (oponent)
Tato diplomová práce se zabývá syntézou nových proléčiv tenofoviru, který je jednou z hlavních složek léčiv proti infekci virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV). Design látek je založen na konceptu ProTide proléčiv a je inspirován předchozí prací Filipa Kalčica. V této práci je aromatický ester na fosfonátu, typický pro ProTide proléčiva, nahrazen alifatickým esterem. Tento alifatický zbytek je reprezentován derivátem aminokyseliny L-serinu. Všechy cílové látky byly syntetizovány one-pot metodou ze tří základních složek (L-serinu, L-alaninu a tenofoviru), kromě jedné, syntéza které dosud nebyla úspěšná. Připravené látky vykazují aktivitu vůči HIV-1 v řádu jednotek mikromolů až nanomolů. Nejaktivnější látka (jako směs epimerů) dosahuje srovnatelné aktivity s referenčním ProTide proléčivem, tenofovir alafenamidem. Co je nejdůležitější, žádné z připravených ProTide proléčiv nevykazuje cytotoxicitu. To byla jedna z klíčových vlastností sloučenin z Kalčicova projektu, kterou jsme chtěli vylepšit. Výsledky této práce představují odrazový můstek k nové kategorii ProTide proléčiv fosfonátů. Klíčová slova: proléčiva, acyklické nukleosidfosfonáty, ProTide, tenofovir, serin, TAF
|
host ::
RSS.