|
|
Biologické účinky jedlých řas.
Vaňková, Kateřina ; Vítek, Libor (vedoucí práce) ; Brůha, Radan (oponent) ; Mičuda, Stanislav (oponent)
Nutriční příjem látek s antioxidačními a dalšími bioaktivními vlastnostmi, jako těch, které jsou obsaženy v jedlých řasách nebo v zelených rostlinách, by mohl mít vliv na ochranu proti vzniku nádorových onemocnění. Chlorofyly a další tetrapyrolové sloučeniny, které jsou strukturně podobné hemu a antioxidačně působícímu žlučovému pigmentu bilirubinu, patří k důležitým kandidátním molekulám, které by mohly být zodpovědné za tyto účinky. Na základě našich studií prokazujících antiproliferační účinky extraktu jedlé sinice S. platensis na experimentálním modelu lidského adenokarcinomu pankreatu jsme detailně studovali účinky chlorofylu abundantně se vyskytujícího v této sinici. Vzhledem k tomu, že existují jen omezené údaje o antiproliferačních účincích chlorofylů, bylo cílem naší studie zhodnotit tyto účinky. Studie byla provedena na experimentálních modelech lidského adenokarcinomu pankreatu a prostaty. V in vitro studiích byl prokázán inhibiční účinek chlorofylů (chlorofylu a, chlorofylu b, chlorofylinu a feofytinu a) na buněčnou proliferaci a viabilitu studovaných nádorových buněk. Chlorofyly snižovaly významně expresi mRNA i aktivitu hemoxygenázy. Chlorofyly významně ovlivňovaly redoxní prostředí nádorových buněk včetně vlivu na mitochondriální membránový potenciál, produkci reaktivních forem...
|
|
|
Vztah tkáňového a solubilního endoglinu k endotelové dysfunkci a možnosti jejich ovlivnění.
Blažíčková, Kateřina ; Nachtigal, Petr (vedoucí práce) ; Blaha, Vladimír (oponent) ; Mičuda, Stanislav (oponent)
Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra biologických a lékařských věd Kandidát: Mgr. Kateřina Blažíčková Školitel: Doc. PharmDr. Petr Nachtigal, Ph.D. Název disertační práce: Vztah tkáňového a solubilního endoglinu k endotelové dysfunkci a možnosti jejich ovlivnění Ateroskleróza je komplexní zánětlivé onemocnění a jako součást kardiovaskulárních chorob je hlavním zdrojem morbidity a mortality na světě. Prvotním dějem v rozvoji aterosklerózy je endotelová dysfunkce, která je charakterizována narušením homeostázy endotelu. Lékem volby v terapii aterosklerózy jsou statiny, které snižují hladinu LDL cholesterolu a příznivě ovlivňují hladiny HDL cholesterolu. Statiny však mají i široké spektrum dalších účinků, které jsou souhrnně označovány jako nelipidové nebo tzv. pleiotropní. Mezi nejdůležitější nelipidové účinky statinů bývá řazena na lipidech nezávislá modulace endotelové funkce a dále antioxidační, antiinflamatorní, antitrombogenní a antiproliferační účinky. Nejpoužívanějším zvířecím modelem pro studium aterosklerózy je myš. Díky dietě s vysokým obsahem lipidů a genetické úpravě jsme schopni pozměnit lipidové spektrum u myší a navodit aterosklerotické změny již v útlém věku. Během procesu aterogeneze dochází v cévách k patologickým změnám na imunologické,...
|
|
|
Novel approaches for development of in vitro liver cell models
Smutný, Tomáš ; Pávek, Petr (vedoucí práce) ; Mičuda, Stanislav (oponent) ; Kollár, Peter (oponent)
1 Abstrakt Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Kandidát: Mgr. Tomáš Smutný Školitel: prof. PharmDr. Petr Pávek, Ph.D. Název dizertační práce: Nové přístupy ve vývoji in vitro jaterních buněčných modelů Játra jsou hlavním metabolickým orgánem v lidském těle. Odhad jaterního metabolismu je tak důležitým krokem při vývoji léčiv. Neméně důležité je také vyhodnocení rizika jaterního poškození navozeného potencionálními léčivy. Některé parametry spojené s metabolismem a toxicitou vyvíjených léčiv mohou být predikovány pomocí in vitro jaterních buněčných modelů. Dnes jsou za jejich zlatý standard považovány primární lidské hepatocyty. Vedle nich se uplatňují další jaterní modelové systémy, jako jsou jaterní tkáňové řezy, subcelulární frakce, jaterní nádorové buněčné linie a hepatocyty odvozené od kmenových buněk. Soudobé in vitro modely mají stále řadu nevýhod, a to i navzdory pokrokům v jejich vývoji. Ty směřují k lepšímu odhadu farmakokinetických a toxikologických parametrů testovaných kandidátních léčiv. Jednou z nevýhod jaterních modelů je jejich nedostatečná podobnost s in vivo fenotypem spojená s nízkou metabolickou kapacitou. V posledních několika letech jsme byli svědky ohromujícího postupu nových technologií zaměřujících se na zlepšení stávajících...
|
|
|
Nuclear receptors - new ligands study and importance of the genetic variability
Carazo Fernández, Alejandro José ; Pávek, Petr (vedoucí práce) ; Mičuda, Stanislav (oponent) ; Vrzal, Radim (oponent)
V ČESKÉM JAZYCE Kandidát: Mgr. Alejandro Carazo Fernández Školitel: Prof. Petr Pávek, PhD. Název dizertační práce: Nukleární receptory - stadium nových ligandů a význam genové variability Nukleární receptory (NR) náleží do superrodiny transkripčních faktorů, které regulují expresi cílových genů. Nukleární receptory se dělí na steroidní receptory, "adopted orphan receptors" a sirotčí receptory. Receptory, které nemají žádný identifikovaný endogenní ligand, jsou nazývány jako "sirotčí receptory". Nukleární receptory hrají důležitou roli ve fyziologických procesech a jsou široce distribuovány po celém lidském těle. Jejich role je důležitá například při regulaci adipogeneze, glukoneogeneze, lipolýze, odpovědi na inzulín, oxidativním metabolismu, homeostáze mastných kyselin, homeostáze cholesterolu, homeostáze glykogenu a triglyceridů. Během své doktorské práce jsem testoval několik sad látek endogenní, přírodní a syntetické povahy na interakce s několika jadernými receptory se zaměřením zejména na konstitutivní androstanový receptor (CAR) a v menší míře na pregnanový X receptor (PXR). Mým hlavním cílem bylo najít nové a spolehlivé ligandy nebo aktivátory lidského CAR. Kromě toho, cílem bylo studovat mechanismus účinku, kterým tyto sloučeniny interagují s CAR receptorem a jakým způsobem regulují jeho...
|
|
| |
|
|
Vztah tkáňového a solubilního endoglinu k endotelové dysfunkci a možnosti jejich ovlivnění.
Blažíčková, Kateřina ; Nachtigal, Petr (vedoucí práce) ; Blaha, Vladimír (oponent) ; Mičuda, Stanislav (oponent)
Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra biologických a lékařských věd Kandidát: Mgr. Kateřina Blažíčková Školitel: Doc. PharmDr. Petr Nachtigal, Ph.D. Název disertační práce: Vztah tkáňového a solubilního endoglinu k endotelové dysfunkci a možnosti jejich ovlivnění Ateroskleróza je komplexní zánětlivé onemocnění a jako součást kardiovaskulárních chorob je hlavním zdrojem morbidity a mortality na světě. Prvotním dějem v rozvoji aterosklerózy je endotelová dysfunkce, která je charakterizována narušením homeostázy endotelu. Lékem volby v terapii aterosklerózy jsou statiny, které snižují hladinu LDL cholesterolu a příznivě ovlivňují hladiny HDL cholesterolu. Statiny však mají i široké spektrum dalších účinků, které jsou souhrnně označovány jako nelipidové nebo tzv. pleiotropní. Mezi nejdůležitější nelipidové účinky statinů bývá řazena na lipidech nezávislá modulace endotelové funkce a dále antioxidační, antiinflamatorní, antitrombogenní a antiproliferační účinky. Nejpoužívanějším zvířecím modelem pro studium aterosklerózy je myš. Díky dietě s vysokým obsahem lipidů a genetické úpravě jsme schopni pozměnit lipidové spektrum u myší a navodit aterosklerotické změny již v útlém věku. Během procesu aterogeneze dochází v cévách k patologickým změnám na imunologické,...
|
|
|
Interakce inhibitorů cyklin-dependentních kináz s ABC efluxními transportéry in vitro: vliv na mnohočetnou lékovou rezistenci v protinádorové terapii
Číhalová, Daniela ; Štaud, František (vedoucí práce) ; Kollár, Peter (oponent) ; Mičuda, Stanislav (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra Farmakologie a toxikologie Kandidátka: Mgr. Daniela Číhalová Školitel: Prof. PharmDr. František Štaud, PhD. Konzultant: PharmDr. Martina Čečková, PhD. Název dizertační práce: Interakce inhibitorů cyklin-dependentních kináz s ABC efluxními transportéry in vitro: vliv na mnohočetnou lékovou rezistenci v protinádorové terapii Cyklin-dependentní kinázy hrají důležitou roli v regulaci buněčného cyklu, jejich zvýšená aktivita však může vést k vývoji nádorových onemocnění. Z tohoto důvodu se tyto enzymy stávají novým racionálním cílem protinádorové terapie, přičemž celá řada látek ze skupiny inhibitorů cyklin-dependentních kináz (CDKI) je momentálně v různých fázích klinického hodnocení. ABC efluxní transportéry jsou exprimovány ve fyziologických tkáních, kde ovlivňují absorpci, distribuci a exkreci svých substrátů včetně léčiv a významně tak určují jejich farmakokinetické vlastnosti. Na druhou stranu, zvýšená exprese ABC transportérů v nádorových buňkách může přispívat ke vzniku mnohočetné lékové rezistence vůči odlišným protinádorovým léčivům. Tři zástupci této rodiny přitom hrají největší roli, a to ABCB1 (P- glykoprotein), ABCG2 (breast cancer resistance protein) a ABCC1 (multidrug resistance- associated protein 1). Inhibitory a...
|
|
|
The biological role of the metabolic products of haem and bilirubin.
Jašprová, Jana ; Vítek, Libor (vedoucí práce) ; Farghali, Hassan (oponent) ; Mičuda, Stanislav (oponent)
Předkládaná práce se zabývá studiem významu produktů katabolické dráhy hemu, zejména s ohledem na patogenezi, diagnostiku a léčbu nekonjugovaných hyperbilirubinémií (závažná novorozenecká žloutenka a Criglerův-Najjarův syndrom). Jedním z hlavních cílů bylo ozřejmění biologických účinků produktů bilirubinu, které vznikají při fototerapii těchto onemocnění a otestování nových léčebných přístupů a to jak na úrovni genové terapie, tak farmakoterapie. Novorozenecká žloutenka je jednou z nejběžnějších komplikací v neonatálním období. Zlatým standardem v její léčbě je fototerapie modrým světlem, jejíž použití však může být doprovázeno i závažnými nežádoucími efekty. Nutno podotknout, že fototerapie novorozenecké žloutenky je v některých zemích nadužívána, a že pacienti s Criglerovým- Najjarovým syndromem typu I jsou vystaveni celoživotní fototerapii (pokud nepodstoupí transplantaci jater). V rámci předkládané práce jsme na experimentálním in vitro modelu studovali biologické účinky fotoizomerů bilirubinu, které vznikají v průběhu terapie novorozenecké žloutenky. Dále jsme se za použití experimentálních modelů hyperbilirubinemických potkanů a myší zabývali možnostmi zavedení vhodné genové terapie, kterou by bylo možné bezpečně použít v léčbě Criglerova-Najjarova syndromu a omezit nebo zcela odstranit...
|
|
|
Interakce inhibitorů cyklin-dependentních kináz s ABC efluxními transportéry in vitro: vliv na mnohočetnou lékovou rezistenci v protinádorové terapii
Číhalová, Daniela ; Štaud, František (vedoucí práce) ; Kollár, Peter (oponent) ; Mičuda, Stanislav (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra Farmakologie a toxikologie Kandidátka: Mgr. Daniela Číhalová Školitel: Prof. PharmDr. František Štaud, PhD. Konzultant: PharmDr. Martina Čečková, PhD. Název dizertační práce: Interakce inhibitorů cyklin-dependentních kináz s ABC efluxními transportéry in vitro: vliv na mnohočetnou lékovou rezistenci v protinádorové terapii Cyklin-dependentní kinázy hrají důležitou roli v regulaci buněčného cyklu, jejich zvýšená aktivita však může vést k vývoji nádorových onemocnění. Z tohoto důvodu se tyto enzymy stávají novým racionálním cílem protinádorové terapie, přičemž celá řada látek ze skupiny inhibitorů cyklin-dependentních kináz (CDKI) je momentálně v různých fázích klinického hodnocení. ABC efluxní transportéry jsou exprimovány ve fyziologických tkáních, kde ovlivňují absorpci, distribuci a exkreci svých substrátů včetně léčiv a významně tak určují jejich farmakokinetické vlastnosti. Na druhou stranu, zvýšená exprese ABC transportérů v nádorových buňkách může přispívat ke vzniku mnohočetné lékové rezistence vůči odlišným protinádorovým léčivům. Tři zástupci této rodiny přitom hrají největší roli, a to ABCB1 (P- glykoprotein), ABCG2 (breast cancer resistance protein) a ABCC1 (multidrug resistance- associated protein 1). Inhibitory a...
|
|
|
Mechanismy membránového transportu radioaktivně značených receptorově specifických peptidů v ledvinách.
Volková, Marie ; Trejtnar, František (vedoucí práce) ; Mičuda, Stanislav (oponent) ; Komárek, Pavel (oponent)
Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Kandidát: PharmDr. Marie Volková Školitel: doc. PharmDr. František Trejtnar, CSc. Název disertační práce: Mechanismy membránového transportu radioaktivně značených receptorově specifických peptidů v ledvinách Radioaktivně značené receptorově specifické peptidy jsou látky využívané pro diagnostické zobrazování, ale i radioterapii některých nádorů, převážně neuroendokrinního původu. Přes poměrně dynamický vývoj v této skupině radiofarmak v posledním období existuje stále nedostatek relevantních informací o mechanismech determinujících jejich farmakokinetiku, včetně údajů o interakcích radiopeptidů s membránovými transportními systémy. Tyto transportéry mohou být zodpovědné za nežádoucí ledvinnou kumulaci a následné radiotoxické poškození ledvin, které je významným limitem použití radiopeptidů v nukleární medicíně. Cílem této práce bylo posoudit roli několika transportních mechanismů, které se mohou potenciálně podílet na transmembránovém transportu radiopeptidů v ledvinné tkáni. Studie byla zaměřena na zkoumání úlohy aktivní endocytózy megalinovým systémem, fluidní endocytózy a významných lidských ledvinných SLC transportérů hOAT1 a hOCT2. Současně byl studován potenciální transport vybraných...
|
host ::
RSS.