|
Studium lékových interakcí antivirotik na střevních transportérech
Záboj, Zdeněk ; Červený, Lukáš (vedoucí práce) ; Vokřál, Ivan (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Student: Zdeněk Záboj Školitel: PharmDr. Lukáš Červený, Ph.D. Název diplomové práce: Studium lékových interakcí antivirotik na střevních transportérech Sofosbuvir je antivirotikum široce využívané v terapii chronické hepatitidy C. Toto orálně aplikované proléčivo je navrženým substrátem ATP-vázajících (ABC) efluxních transportérů, P-glykoproteinu (ABCB1) a breast cancer resistance proteinu (ABCG2). ABCB1 a ABCG2 jsou významnými determinanty střevní absorpce a jsou i místem vzniku významných farmakokinetických lékových interakcí, vedoucích ke změně expozice léčivu. Farmakokinetické lékové interakce mohou být nežádoucí (zvyšující toxicitu léčby), nebo naopak žádoucí (umožňující redukci dávkování). Protože je sofosbuvir často podáván v kombinačních režimech s jinými anti(retro)virotiky, bylo cílem předkládané diplomové práce studovat schopnost zvýšit střevní absorpci sofosbuviru. Pro studium farmakokinetických lékových interakcí na ABCB1 a ABCG2 byla využita široce etablovaná in vitro metoda obousměrného transportu přes polarizovanou monovrstvu tvořenou buněčnou linií Caco-2, která je odvozena od kolorektálního karcinomu. Analyzovali jsme lékové interakce sofosbuviru na těchto efluxních transportérech s...
|
|
Chemical and biochemical transformation of bioactive compounds
Šimášková, Ema ; Sokolová, Romana (vedoucí práce) ; Martínková, Markéta (oponent)
Xenobiotika, jako jsou léčiva, potravinářské přídatné látky, látky znečišťujicí prostředi a bioaktivní látky v potravě, jsou v organismu metabolizovány za pomoci mnoha enzymů, v důsledku čeho jsou bioaktivovány nebo detoxifikovány. Znalost struktury výsledných metabolitů je důležité pro jejich detekci v tělních tekutinách a tkáních, čehož se využívá v diagnostické a forenzní praxi. Tato práce se zabývá známými biochemickými procesy a enzymy, jenž se účastní metabolizmu xenobiotik, včetně cytochromů (CYP) a flavinových monooxygenas (FMO). S ohledem na to, že při biochemických reakcích se do velké míry účastní oxidačně-redukční reakce, tato práce zahrnuje praktické elektrochemické přístupy k objasnění oxidativního nebo redukčního mechanismu bioaktivních látek.
|
|
Sledování distribuce látky BZ po intramuskulárním podání
Čechová, Lenka ; Váňová, Nela (vedoucí práce) ; Bavlovič Piskáčková, Hana (oponent)
Bojová otravná látka 3-chinuklidinyl benzilát (látka BZ) patří do skupiny psychicky zneschopňujících látek s anticholinergní aktivitou. V dnešní době se však pro svou schopnost navozovat poruchy kognitivních funkcí (koordinace a paměť) využívá zejména pro vědecké účely při studiu Alzheimerovy choroby. I přes tuto skutečnost však není její farmakokinetika doposud podrobně prozkoumána. Pro stanovení látky BZ v biologickém materiálu byla vyvinuta, optimalizována a validována LC-MS/MS metodika zpracování tělních tekutin (plazma, žluč) a tkání (mozek, játra, ledviny). Výslednou metodikou pro zpracování tělních tekutin byla extrakce na pevné fázi s využitím kolonky C18 s elucí do metanolu a pro tělní tkáně to byla precipitace s acetonitrilem. Vlastní chromatografická separace byla prováděna na reverzní fázi, konkrétně na koloně Gemini NX-C18 o rozměrech 150 × 4,6 mm a velikosti částic 5 μm. Mobilní fáze se skládala z 10mM roztoku octanu amonného o pH 11 a metanolu v poměru 30 : 70. Eluce analytů byla prováděna v režimu isokratické eluce. Celková doba analýzy byla 5 minut. Hmotnostně-spektrometrická detekce byla prováděna lineární iontovou pastí za použití ionizace elektrosprejem. Metodiky zpracování a chromatografické analýzy byly úspěšně aplikovány na reálné vzorky z in vivo experimentu. Potkaním samcům...
|
|
Dispozice a metabolismus kanabinoidů.
Hložek, Tomáš ; Balíková, Marie (vedoucí práce) ; Miovský, Michal (oponent) ; Šustková, Magdaléna (oponent)
Předkládaná dizertační práce popisuje formou komentáře k vlastním originálním publikacím výsledky výzkumu problematiky kanabinoidů, tj. fytokanabinoidů a některých syntetických kanabinoidů, jejich farmakokinetiky a účinků. Práce je složena ze čtyř tematických okruhů: farmakokinetika delta-9- tetrahydrokanabinolu (THC) a kanabidiolu (CBD) u potkanů v závislosti na způsobu podání; časový profil THC u člověka (po inhalační aplikaci) a implikace pro bezpečnost v dopravě; farmakokinetický profil syntetických kanabinoidů u potkanů; extrakce a stanovení fytokanabinoidů v rostlinném materiálu. Předmětem prvního okruhu dizertační práce bylo stanovení farmakokinetických profilů THC, CBD po jejich jednotlivém a kombinovaném podání (váhový poměr 1:1) potkanům s ohledem na podání obvyklá u člověka, a to podání inhalační, perorální a subkutánní. V průběhu studie byl sledován časový profil hladin THC a jeho metabolitů (11-hydroxy-tetrahydrokanabinol, 11-OH-THC; kyselina 11-nor-delta-9- karboxytetrahydrokanabinolová, THCOOH) a/nebo CBD v séru a mozcích zvířat ve 24 hodinovém experimentálním intervalu. Kromě inhalačního podání, po aplikaci perorální a subkutánní koadministrace CBD inhibovala metabolismus THC, což vedlo k nárůstu koncentrací THC v séru i mozku pokusných potkanů, vzhledem ke kontrolním hodnotám po...
|
|
Role lékových transportérů v placentárním přestupu entekaviru
Křečková, Veronika ; Červený, Lukáš (vedoucí práce) ; Hofman, Jakub (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Veronika Křečková Školitel: PharmDr. Lukáš Červený, Ph.D. Název diplomové práce: Role lékových transportérů v placentárním přestupu entekaviru Entekavir (ETV), analog guanosinu, je antivirové léčivo s vysokou účinností proti hepatitidě B. Patří mezi léčiva první volby pro léčbu dospělých i dětí. Jeho využití v těhotenství limituje řada faktorů včetně nedostatku údajů o placentární farmakokinetice. Na placentárním transferu léčiv se podílí řada lékových transportérů. Mezi nejvýznamější patří efluxní ATP-vázající (ABC) transportéry, P-glykoprotein (P-gp), breast cancer resistance protein (BCRP) či multidrug resistance-associated protein 2 (MRP2), lokalizované v apikální membráně syncytiotrofoblastu a pumpující své substráty vefeto-maternálním směru. U léčiv odvozených od nukleosidů může být placentární transport ovlivněn i aktivitou nukleosidových transportérů (NTs). Ekvilibrační nukleosidové transportéry (ENTs) regulují intracelulární koncentraci substrátů facilitovanou difuzí, zatímco koncentrační (CNTs) zprostředkovávají pouze aktivní influx. Cílem této práce bylo popsat roli lidských P-gp, BCRP, MRP2 a NTs (ENTs a CNTs) v placentárním přestupu ETV. K tomu účelu byla použita in vitro transportní metoda...
|
|
Studium lékových interakcí antivirotik na střevních transportérech
Záboj, Zdeněk ; Červený, Lukáš (vedoucí práce) ; Vokřál, Ivan (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Student: Zdeněk Záboj Školitel: PharmDr. Lukáš Červený, Ph.D. Název diplomové práce: Studium lékových interakcí antivirotik na střevních transportérech Sofosbuvir je antivirotikum široce využívané v terapii chronické hepatitidy C. Toto orálně aplikované proléčivo je navrženým substrátem ATP-vázajících (ABC) efluxních transportérů, P-glykoproteinu (ABCB1) a breast cancer resistance proteinu (ABCG2). ABCB1 a ABCG2 jsou významnými determinanty střevní absorpce a jsou i místem vzniku významných farmakokinetických lékových interakcí, vedoucích ke změně expozice léčivu. Farmakokinetické lékové interakce mohou být nežádoucí (zvyšující toxicitu léčby), nebo naopak žádoucí (umožňující redukci dávkování). Protože je sofosbuvir často podáván v kombinačních režimech s jinými anti(retro)virotiky, bylo cílem předkládané diplomové práce studovat schopnost zvýšit střevní absorpci sofosbuviru. Pro studium farmakokinetických lékových interakcí na ABCB1 a ABCG2 byla využita široce etablovaná in vitro metoda obousměrného transportu přes polarizovanou monovrstvu tvořenou buněčnou linií Caco-2, která je odvozena od kolorektálního karcinomu. Analyzovali jsme lékové interakce sofosbuviru na těchto efluxních transportérech s...
|
|
Pharmacokinetics of ivermectin in the sheep feces
Sobotová, Dominika ; Vokřál, Ivan (vedoucí práce) ; Lamka, Jiří (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Študentka: Dominika Sobotová Školiteľ: PharmDr. Ivan Vokřál, Ph.D. Názov diplomovej práce: Farmakokinetika ivermektinu v trusu ovce domácí Kľúčové slová: ivermektín, farmakokinetika, ovca domáca, anthelmintiká Nákaza vnútornými parazitmi (endoparazitmi) patrí medzi najčastejšie ochorenia u oviec. Nákaza týmito parazitmi najmä vlasovkou slezovou (Haemonchus contortus) spôsobuje nemalé ekonomické škody a významne pôsobí na produktivitu oviec. Pre liečbu sa používajú anthelmintiká, medzi ktoré patrí aj ivermektín. Ivermektín patrí do triedy makrocyklických laktónov a vyznačuje sa širokým spektrom účinku a zároveň nízkou toxicitou. Na druhú stranu predstavuje riziko pre životné prostredie v podobe rezíduí, ktoré sú vylučované trusom u liečených jedincov. Cieľom tejto štúdie bolo určiť exkrečný profil ivermektínu u oviec, ktorý bol subkutánne podaný v štandardnej dávke 0,2 mg/kg živej hmotnosti. Pre analýzu koncentrácie ivermektínu v truse bola použitá UHPLC/MS/MS metóda. Na základe získaných výsledkov sme stanovili základné farmakokinetické parametre ako čas nutný pre dosiahnutie maximálnej koncentrácie (tmax), maximálna koncentrácia (cmax), plocha pod krivkou (AUC) a priemerný rezidenčný čas (MRT). Pozorovali...
|
|
Evaluation of rationality and risks of pharmacotherapyin older patients in long-term care facilities
Lukačišinová, Anna ; Fialová, Daniela (vedoucí práce) ; Alušík, Štefan (oponent) ; Paluch, Zoltán (oponent)
Záměr Hlavními cíli této disertační práce bylo zhodnotit dostupné informace týkající se farmakologických vlastností benzodiazepinů a jejich změn vlivem stárnutí organismu; zhodnotit prevalenci použití benzodiazepinů u geriatrických pacientů v léčebnách pro dlouhodobě nemocné; analyzovat vztah mezi užitím benzodiazepinů a pády v populaci akutně hospitalizovaných geriatrických pacientů a zmapovat vývoj preskripce benzodiazepinů v prostředí České republiky. Metodika Byla provedena nesystematická literární rešerše, která se stala zdrojem pro přehledový článek zaměřený na farmakokinetiku, farmakodynamiku, nežádoucí účinky a vliv užití benzodiazepinů na výskyt pádů u geriatrické populace. Hodnocení užití benzodiazepinů v léčebnách pro dlouhodobě nemocné v evropských zemích bylo provedeno v rámci retrospektivní průřezové analýzy dat z evropského projektu SHELTER (Service and Health in the Elderly in Long Term Care). Za účelem posouzení vlivu benzodiazepinů na výskyt pádů byla provedena analýza dopadů v prospektivní kohortové studii hospitalizovaných seniorů v Austrálii. Ke zmapování trendů ve spotřebách benzodiazepinů v České republice byla použita data ze Státního ústavu pro kontrolu léčiv a z databáze Všeobecné zdravotní pojišťovny. Tato disertační práce sestává z publikací všech výše uvedených studií a...
|
|
Mathematics and implementations of physiologically based pharmacokinetic modeling
Rakhimov, Yestay ; Duintjer Tebbens, Erik Jurjen (vedoucí práce) ; Klemera, Petr (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra biofyziky a fyzikální chemie Kandidát: Yestay Rakhimov Školitel: doc. Erik Jurjen Duintjer Tebbens, Ph.D. Název diplomové práce: Mathematics and implementations of physiologically based phar- macokinetic modeling Práce se věnuje některým základním aspektům farmakokinetického modelování, které se používají k popisu farmakokinetických procesů. Pochopení těchto procesů je důležité například pro stanovení optimálních koncentrací dávkování léků. Diplomová práce se zaměřuje na matematické důkazy řady farmakokinetických rovnic, které často nejsou uvedeny ve standardních knihách. Odvozené rovnice jsou ilustrovány numerickými experimenty pro určitý lék v softwaru PharmCalcCl a MATLAB. 5
|
|
Geometrické sémantické genetické programování
Končal, Ondřej ; Bidlo, Michal (oponent) ; Sekanina, Lukáš (vedoucí práce)
Tato práce se zabývá převodem řešení získaného geometrickým sémantickým genetickým programováním (GSGP) na instanci kartézského genetického programování (CGP). GSGP se ukázalo jakožto kvalitní při tvorbě složitých matematických modelů, ale problémem je výsledná velikost řešení. CGP zase dokáže dobře redukovat velikost již vzniklých řešení. Tato práce dala pomocí kombinací těchto dvou metod vzniknout podstromovému CGP (SCGP), které jako vstup používá výstup GSGP a evoluci pak provádí pomocí CGP. Experimenty provedené na čtyřech úlohách z oblasti farmakokinetiky ukázaly, že SCGP dokáže vždy zmenšit řešení a ve třech ze čtyř případů navíc úspěšně bez přetrénování.
|