|
|
Study of intestinal transporters and their role in drug absorption
Huličiak, Martin ; Červený, Lukáš (vedoucí práce) ; Mladěnka, Přemysl (oponent) ; Chládek, Jaroslav (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceuticka fakulta v Hradci Kralove Školiace pracovisko Katedra farmakologie a toxikologie Doktorský studijný program Farmakologie a toxikologie Kandidát Mgr. Martin Huliciak Školiteľ doc. PharmDr. Lukas Červený, PhD. Konzultant PharmDr. Ivan Vokral, PhD. Názov dizertačnej práce Študium crevných transporterov a ich rolý pri absorpcii lieciv Peroralne podavanie liekov je siroko akceptovanou metodou vďaka svojej praktickosti a ekonomickej výhodnosti, pricom tenke crevo zohrava kľucovu ulohu pri absorpcii liekov, cím ovplývnuje biologicku dostupnosť a sluzi ako potencialne miesto pre interakcie medzi liekmi (DDIs). K DDIs významne prispievaju efluxne transporterý lieciv, ako je P- glýkoproteín (ABČB1) a proteín rezistencie rakoviný prsníka (ABČG2), spolu s metabolizujucimi enzýmami, ako je cýtochrom P450 3A4 (ČYP3A4) na crevnej bariere. Medzi rizikove faktorý DDIs patria komorbiditý, pokrocilý vek a polýfarmakoterapia. Pacienti zijuci s HIV výzadujuci antiretrovírusovu liecbu (ART) su obzvlasť nachýlní na DDIs, najma ak su sucasne infikovaní HČV. Antivirotika, ktore sa bezne pouzívaju pri ART a liecbe infekcie HČV, mozu interagovať s efluxnými transportermi a enzýmami ČYP, co ovplývnuje ucinnosť a bezpecnosť liekov. Tato studia sa preto zameriava najma na DDIs antivirotík na...
|
|
|
Role melatoninu ve střevě savců a jeho interakce se střevním mikrobiomem
Přiklopilová, Barbora ; Sumová, Alena (vedoucí práce) ; Mašín, Jiří (oponent)
Melatonin je hormon, který u savců plní především roli v regulaci cirkadiánních rytmů. Nezávisle na epifýze je syntetizován i ve střevech, kde může interagovat se střevním mikrobiomem a podílet se tak na velkém množství různorodých funkcí. Cílem práce je popsat roli melatoninu a shrnout jeho funkce u jednotlivých organismů, přičemž je následně zaměřená na popis především u savců. Práce se zaměřuje na vysvětlení prokázaných účinků melatoninu v savčím střevě, jeho možných interakcí se střevním mikrobiomem a celkový vliv na homeostázu střevního prostředí.
|
|
|
Cirkadiánní regulace funkce trávicího systému a její poruchy vlivem vnějších faktorů
Běloušková, Klára ; Sumová, Alena (vedoucí práce) ; Balounová, Kateřina (oponent)
Cirkadiánní hodiny regulují buněčné procesy v živých organismech tak, že vykazují rytmické změny v přibližně 24hodinových periodách. Reagují na vlivy prostředí a synchronizací s nimi zajišťují optimální funkci buněk a celkové zdraví organismu. Biologické hodiny v gastrointestinálním traktu a jejich funkce mohou být ovlivňovány více faktory včetně načasováním příjmu potravy či vlivem mikrobiomu. Správné načasování příjmu potravy může být zásadní v udržení funkční fyziologie organismu stejně jako vhodné složení střevního mikrobiomu. Narušení synchronizace mezi těmito faktory a biologickými hodinami v gastrointestinálním traktu vede k jeho nesprávné funkci a může přispět ke vzniku onemocnění. Načasování příjmu potravy a pěstování vhodného mikrobiomu je pro udržení optimálního zdraví zásadní a nemělo by být veřejností opomíjeno.
|
|
|
Role of intestinal circadian clock in epithelial transport, proliferation, and tumourigenesis
Soták, Matúš ; Pácha, Jiří (vedoucí práce) ; Bendová, Zdeňka (oponent) ; Herichová, Iveta (oponent)
AABBSSTTRRAAKKTT Molekulárne cirkadiánne hodiny umožňujú predvídanie zmien v okolitom prostredí. U cicavcov sú molekulárne hodiny prítomné prakticky vo všetkých tkanivách a tvorí ich sústava transkripčno-translačných spätnoväzbových slučiek tzv. hodinových génov. Centrálne hodiny predstavujú vnútorný pacemaker, ktorý sa nachádza v suprachiazmatických jadrách (SCN) hypotalamu a synchronizuje periférne hodiny. Cirkadiánne hodiny v tráviacom trakte a ich podiel na regulácii črevných funkcií sú nedostatočne preskúmané. Preto bolo cieľom tejto práce charakterizovať molekulárne hodiny v jednotlivých častiach čreva potkana a objasniť ich úlohu v regulácii epiteliálneho transportu, bunkového cyklu a nádorovej transformácie v hrubom čreve. Na stanovenie cirkadiánnych profilov expresie hodinových génov v epiteli duodena, jejuna, ilea a hrubého čreva potkana sme použili kvantitatívnu RT-PCR (qPCR). Ďalej sme analyzovali expresiu génov kódujúcich transportéry a kanály umožňujúcich transport NaCl, ako aj regulátorov bunkového cyklu v hrubom čreve. Na detailnejší popis expresie v rámci štruktúr črevného epitelu sme použili laserovú mikrodisekciu. Elektrogénny transepiteliálny transport bol meraný ako skratovací prúd v Ussingových komorách. Na určenie úlohy hodín v procese tumorigenézy sme použili myší model azoxymetánom...
|
|
|
In vitro a ex vivo studium lékových interakcí antivirotik na střevních membránových transportérech
Halodová, Veronika ; Červený, Lukáš (vedoucí práce) ; Vokřál, Ivan (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Veronika Halodová Školitel: doc. PharmDr. Lukáš Červený, Ph.D. Název diplomové práce: In vitro a ex vivo studium lékových interakcí antivirotik na střevních membránových transportérech Tenofovir (TFV) je lékem volby v terapii infekce virem hepatitidy B (HBV) u pacientů starších 12 let a jedním z léků volby v rámci kombinované antiretrovirální terapie (cART) infekcí vyvolaných virem lidské imunodeficience (HIV). Pro p.o. aplikaci TFV byla vyvinuta dvě komerčně dostupná proléčiva, tenofovir disoproxil fumarát (TDF) a tenofovir alafenamid fumarát (TAF), která zvyšují prostupnost TFV přes buněčné membrány a jeho biodostupnost po p.o. podání. Mezi faktory, které mohou ovlivnit biodostupnost léčiv po p.o. podání, patří mimo jiné efluxní transportéry, a to zejména P-glykoprotein (ABCB1, P-gp) a Breast cancer resistance protein (ABCG2, BCRP). Bylo již dříve prokázáno, že jak TDF, tak i TAF jsou substráty obou těchto transportérů. Cílem této diplomové práce bylo, pomocí in vitro a ex vivo modelů střevní bariéry, zhodnotit vliv efluxních transportérů na přestup TDF a TAF přes střevní bariéru a na jejich akumulaci v ultratenkých řezech střeva potkana (rPCIS) a dále porovnat stabilitu TDF a TAF ve střevě a rychlost...
|
|
|
Vliv anthelmintik na transport léčiv ve střevě
Štefanová, Anna ; Vokřál, Ivan (vedoucí práce) ; Červený, Lukáš (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Bc. Anna Štefanová Školitel: PharmDr. Ivan Vokřál, Ph.D. Název diplomové práce: Vliv anthelmintik na transport léčiv ve střevě V současné době je u lidí a zvířat dostupných několik tříd léčiv pro terapii helmintóz, takzvaných anthelmintik. Většina těchto léčiv je podávána perorální cestou, kde k absorpci do systémové cirkulace dochází prostřednictvím střevní bariéry. Průběh a míra této absorpce může však být omezena biotransformačními enzymy a transportními proteiny, zejména pak rodinou takzvaných ATP-vázajících transportních proteinů. Tyto transportéry jsou schopné vracet řadu xenobiotik včetně mnoha léčiv zpět do lumen střeva a jsou první linií obrany proti vstupu těchto látek do organismu. Významným zástupcem této skupiny transportérů je P-glykoprotein, který je známý svou širokou substrátovou specifitou. Vůči tomuto transportéru mohou léčiva vystupovat jako substráty, ale také jako inhibitory a/nebo induktory, což může vést k riziku lékových interakcí. O vlivu anthelmintik na inhibici P-glykoproteinu existuje relativně málo informací. Nejvíce prostudovaným anthelmintikem v souvislosti s P-glykoproteinem je ivermektin, ze skupiny makrocyklických laktonů, který je již mnoho let považován za...
|
|
|
In vitro a ex vivo studium lékových interakcí antivirotik na střevních membránových transportérech
Halodová, Veronika ; Červený, Lukáš (vedoucí práce) ; Vokřál, Ivan (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Veronika Halodová Školitel: doc. PharmDr. Lukáš Červený, Ph.D. Název diplomové práce: In vitro a ex vivo studium lékových interakcí antivirotik na střevních membránových transportérech Tenofovir (TFV) je lékem volby v terapii infekce virem hepatitidy B (HBV) u pacientů starších 12 let a jedním z léků volby v rámci kombinované antiretrovirální terapie (cART) infekcí vyvolaných virem lidské imunodeficience (HIV). Pro p.o. aplikaci TFV byla vyvinuta dvě komerčně dostupná proléčiva, tenofovir disoproxil fumarát (TDF) a tenofovir alafenamid fumarát (TAF), která zvyšují prostupnost TFV přes buněčné membrány a jeho biodostupnost po p.o. podání. Mezi faktory, které mohou ovlivnit biodostupnost léčiv po p.o. podání, patří mimo jiné efluxní transportéry, a to zejména P-glykoprotein (ABCB1, P-gp) a Breast cancer resistance protein (ABCG2, BCRP). Bylo již dříve prokázáno, že jak TDF, tak i TAF jsou substráty obou těchto transportérů. Cílem této diplomové práce bylo, pomocí in vitro a ex vivo modelů střevní bariéry, zhodnotit vliv efluxních transportérů na přestup TDF a TAF přes střevní bariéru a na jejich akumulaci v ultratenkých řezech střeva potkana (rPCIS) a dále porovnat stabilitu TDF a TAF ve střevě a rychlost...
|
|
|
Role of intestinal circadian clock in epithelial transport, proliferation, and tumourigenesis
Soták, Matúš
AABBSSTTRRAAKKTT Molekulárne cirkadiánne hodiny umožňujú predvídanie zmien v okolitom prostredí. U cicavcov sú molekulárne hodiny prítomné prakticky vo všetkých tkanivách a tvorí ich sústava transkripčno-translačných spätnoväzbových slučiek tzv. hodinových génov. Centrálne hodiny predstavujú vnútorný pacemaker, ktorý sa nachádza v suprachiazmatických jadrách (SCN) hypotalamu a synchronizuje periférne hodiny. Cirkadiánne hodiny v tráviacom trakte a ich podiel na regulácii črevných funkcií sú nedostatočne preskúmané. Preto bolo cieľom tejto práce charakterizovať molekulárne hodiny v jednotlivých častiach čreva potkana a objasniť ich úlohu v regulácii epiteliálneho transportu, bunkového cyklu a nádorovej transformácie v hrubom čreve. Na stanovenie cirkadiánnych profilov expresie hodinových génov v epiteli duodena, jejuna, ilea a hrubého čreva potkana sme použili kvantitatívnu RT-PCR (qPCR). Ďalej sme analyzovali expresiu génov kódujúcich transportéry a kanály umožňujúcich transport NaCl, ako aj regulátorov bunkového cyklu v hrubom čreve. Na detailnejší popis expresie v rámci štruktúr črevného epitelu sme použili laserovú mikrodisekciu. Elektrogénny transepiteliálny transport bol meraný ako skratovací prúd v Ussingových komorách. Na určenie úlohy hodín v procese tumorigenézy sme použili myší model azoxymetánom...
|
|
|
Sexual dimorphism of rat gut microbiota composition and intestinal immunity
Kalousová, Pavla ; Kovařík, Miroslav (vedoucí práce) ; Jílek, Petr (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra biologických a lékařských věd Kandidát: Pavla Kalousová Školitel: PharmDr. Miroslav Kovařík, Ph.D. Název práce: Sexuální dimorfismus ve složení střevní mikroflóry a střevní imunity u potkana Pozadí a cíl: Mnoho faktorů může ovlivnit složení střevní mikroflóry a imunitního systému. Je dobře známo, že jedním z těchto faktorů je pohlaví. Tento pohlavní dimorfismus může vést k speciálně upravené léčbě nemocí pro jednotlivé pohlaví a také při nutričních opatřeních. Tato práce cílila na analýzu pohlavních rozdílů u střevní mikroflóry a imunity u dospělých potkanů. Metody: Jako testovací skupina byli použiti 12 týdnů staří potkani mužského a ženského pohlaví kmene Wistar. Střevní obsah byl zanalyzován DNA-sekvenční metodou k identifikaci složení střevní mikrobů. Pomocí metody ELISA byla provedena detekce koncentrace IgA ze vzorku exkrementů a střevního obsahu. Průtoková cytometrie při analýze vzorku exkrementů stanovila hladinu IgA-obalených bakterií. Výsledky: Metagenomická analýza objevila 1 specificky samičí řád, 4 rodiny, 13 rodů a 13 druhů, které nejsou přítomné u samčích potkanů. Jen jeden druh mikroba byl identifikován jako specificky samčí. Kvantitativní analýza ukázala vyšší poměr řádu Firmicutes u mužského pohlaví, který je dále...
|
|
|
In vitro a ex vivo studium lékových interakcí antiretrovirálních látek na střevních ATP-vázajících lékových transportérech
Jahodová, Michaela ; Červený, Lukáš (vedoucí práce) ; Vokřál, Ivan (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Bc. Michaela Jahodová Školitel: PharmDr. Lukáš Červený, Ph.D. Název diplomové práce: In vitro a ex vivo studium lékových interakcí antiretrovirálních látek na střevních ATP-vázajících lékových transportérech Absorpce perorálně podaných léčiv probíhá zejména ve střevě, kde může být ovlivněna aktivitou lékových ABC transportérů lokalizovaných na apikální membráně střevního epitelu. Studium lékových interakcí na střevních ABC transportérech je nezbytné pro zajištění efektivní a bezpečné farmakoterapie. Testování obousměrného transportu na buňkách Caco-2 je obecně preferovanou metodou pro in vitro hodnocení substrátů a inhibitorů ABC transportérů. Nevýhody modelu Caco-2 zvyšují nutnost a potřebu zavádění nových modelů. Velký potenciál má zapojení ex vivo metodik na lidském či potkaním střevě. Cílem práce bylo tedy zavedení in vitro metodiky využívající monovrstvu buněk Caco-2 a ex vivo metodiky ultratenkých potkaních intestinálních řezů. Metodou obousměrného transportu jsme analyzovali lékové interakce modelového substrátu P-gp a BCRP Rhodaminu 123 (RHD123) a klinicky využívaného antiretrovirotika (ARV) tenofoviru disoproxil fumarátu (TDF) s vybranými navrženými inhibitory P-gp/BCRP ze...
|
host ::
RSS.