|
|
Synthesis of substituted oxadiazoles with potential antimycobacterial activity
Mészárosová, Daniela ; Karabanovich, Galina (vedoucí práce) ; Krátký, Martin (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organickej a bioorganickej chémie Autor: Daniela Mészárosová Školiteľ: Ing. Galina Karabanovich, Ph.D. Názov diplomovej práce: Syntéza substituovaných oxadiazolov s predpokladanou antimykobakteriálnou aktivitou Tuberkulóza je infekčné onemocnenie spôsobené mykobaktériami Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis), ktoré je jednou z desiatich najčastejších príčin úmrtia vo svete. Podľa svetovej zdravotníckej organizácie bolo v roku 2016 zaznamenaných 10,4 milióna nových prípadov a 1,7 milióna ľudí tomuto onemocneniu podľahlo (vrátane 0,4 milióna ľudí s HIV). Liečba tuberkulózy spôsobenej liekovo citlivými kmeňmi M. tuberculosis je veľmi úspešná, vylieči sa až 82% pacientov. Veľkým problémom je ale terapia pacientov s liekovo rezistentnými kmeňmi M. tuberculosis. Multiliekovo-rezistentná tuberkulóza (MDR-TB) je TB, ktorá sa nedá vyliečiť izoniazidom (INH) ani rifampicínom (RIF), takže dvomi najúčinnejšími antituberkulotikami prvej línie. V takomto prípade je TB liečená antituberkulotikami druhej línie, ktoré je nutné podávať až dva roky. I tak sa v Európskej únii podľa štatistiky úspešne vylieči iba 32,2% pacientov s MDR-TB. Preto je dôležité venovať sa hľadaniu a vývoji nových liečiv, ktoré by pôsobili na MDR-TB a mohli pomôcť...
|
|
|
Výzkum látek ovlivňujících teplotu tání oligonukleotidových sond
Kostelanský, Filip ; Zimčík, Petr (vedoucí práce) ; Hocek, Michal (oponent) ; Krátký, Martin (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Autor: Mgr. Filip Kostelanský Školiteľ: prof. PharmDr. Petr Zimčík, Ph.D. Dizertačná práca: Výzkum látek ovlivňujících teplotu tání oligonukleotidových sond Real-time PCR je široko využívanou metódou v rôznych oblastiach výskumu ako sú napr. biomedicína, mikrobiológia, veterinárna medicína, atď. Kvantifikácia génovej expresie, alelická diskriminácia či detekcia sekvenčných variantov sú novými a zaujímavými možnosťami pre PCR. Diskriminácia bodových zmien pri použití dlhších sond nie je optimálna. Rozdiel teploty topenia medzi plne komplementárnym duplexom a duplexom obsahujúcim bodovú zmenu je v prípade použitia dlhších sond zanedbateľný. Na druhej strane, krátke oligonukleotidové (ON) sondy sú vhodné na dobrú diskrimináciu bodových zmien. Krátke ON sondy majú nízke teploty topenia. Tento problém je možné vyriešiť pripojením látok viažucich sa do malého žliabku DNA (minor groove binder, MGB), či iných látok, ktoré majú silnú interakciu s DNA ako napríklad interkalačné farbivá či polyamíny. Táto konjugácia môže zvýšiť teplotu topenia duplexov krátkych ON sond. Táto práca bola venovaná syntéze akridín-4-karboxamidových interkalátorov, ktoré boli pripravené v niekoľkých sériách. Na...
|
|
|
Syntéza a hodnocení potenciálních biologicky aktivních derivátů a analog rhodaninu
Šimková, Adéla ; Krátký, Martin (vedoucí práce) ; Matouš, Petr (oponent)
Tématem této diplomové práce je syntéza derivátů rhodaninu a studium jejich biologické aktivity, zejména jako potenciálních inhibitorů cholinesteráz. Tato skupina látek se uplatňuje v terapii různých onemocnění, např. Alzheimerovy choroby nebo myasthenia gravis. Všechny syntetizované sloučeniny vycházejí ze struktury rhodaninu (2- thioxothiazolidin-4-on), což je významná heterocyklická sloučenina se širokým spektrem biologických aktivit. Tuto strukturu lze různě modifikovat, čehož lze využít při vývoji nových léčiv. U sloučenin vycházejících ze struktury rhodaninu byl prokázán kromě protizánětlivého nebo protirakovinového účinku také antibakteriální a antifungální účinek, ale také inhibiční aktivita vůči různým enzymů, např. cholinesterázám. Bylo nasyntetizováno sedmnáct sloučenin v dostatečném množství pro charakterizaci a hodnocení biologické aktivity (7-93 %). Ve většině případů se jedná o amidy, které vychází ze struktury 2-thioxothiazolidin-4-onu nebo thiazolidin-2,4-dionu, a byly připraveny karbodiimidovým couplingem, ostatní deriváty vychází ze struktury 2-thioxothiazolidin-4-onu a 2,4-dioxothiazolidin-3-octové kyseliny a jedná se o nenasycené sloučeniny připravené Knoevenagelovou kondenzací v ledové kyselině octové. U všech sloučenin byla otestována jejich inhibiční aktivita vůči...
|
|
|
Syntéza chromenopyridinů s novým kvartérním uhlíkovým centrem
Sedláček, Patrik ; Matouš, Petr (vedoucí práce) ; Krátký, Martin (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organické a bioorganické chemie Kandidát: Patrik Sedláček Školitel: PharmDr. Petr Matouš, Ph.D. Název Diplomové práce: Syntéza chromeno[3,4-c]pyridinů s novým kvartérním uhlíkovým centrem Tato diplomová práce se zaměřuje na syntézu 3,4-disubstituovaných derivátů pyridinu a jejich následnou cyklizaci za vzniku derivátů chromeno[3,4-c]pyridinu s novým kvartérním uhlíkovým atomem. Fenyl-propiolát reaguje s propargylaminem s arylovou substitucí a chráněným 4- methoxybenzensulfonylovou skupinou za vzniku 1,5-enynu. Substituovaný 1,5-enyn je za katalýzy chloridem tri(2-furyl)fosfinozlatným [AuCl(TFP)] cyklizován za vzniku příslušného dihydropyridinu. Ten následně v prostředí koncentrované H2SO4 podléhá karbocyklizaci za vzniku příslušného chromenopyridinu s kvartérním uhlíkovým centrem. Připravené sloučeniny a jejich deriváty by mohly najít uplatnění jako potenciálně biologicky účinné látky a jako meziprodukty organické syntézy.
|
|
|
Syntéza a hodnocení duálně působících potenciálních léčiv neurodegenerativních chorob
Miffek, Dominik ; Krátký, Martin (vedoucí práce) ; Vinšová, Jarmila (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organické a bioorganické chemie Autor práce: Dominik Miffek Vedoucí diplomové práce: doc. PharmDr. Mgr. Martin Krátký, Ph.D. Název diplomové práce: Syntéza a hodnocení duálně působících potenciálních léčiv neurodegenerativních chorob Alzheimerova (AD) a Parkinsonova choroba (PD) jsou neurodegenerativní onemocnění, postihující zejména populaci vyššího věku. Incidence těchto onemocnění stále roste po celém světě a ani jedna z těchto nemocí nemá v současné době léčbu, která by byla schopná pacienty trvale vyléčit. Dosavadní léčiva cílí převážně na zpomalení progrese těchto onemocnění. Cílem je u těchto neurodegenerativních onemocnění zlepšit dostupnost léčby, zamezit progresi nebo úplně vyléčit pacienty trpící AD a PD. Tímto směrem se i vyvíjí nová potencionální léčiva, která by mohla vykazovat uspokojivý účinek v inhibici cholinesteráz. Acetylcholinesteráza (ACh) a butyrylcholinesteráza (BuChE) hrají totiž významnou roli v patogenezi těchto onemocnění. Zejména u AD dochází k poklesu acetylcholinu coby neuromediátoru zajišťujícího homeostázu a správný chod centrální nervové soustavy (CNS). V léčbě AD se používají inhibitory (AChE), které zvyšují hladinu acetylcholinu (ACh) v mozku. Mezi využívané zástupce patří, rivastigmin,...
|
|
|
Sloučeniny přírodního původu aktivní vůči mykobakteriím (rešerše)
Kunáková, Martina ; Krátký, Martin (vedoucí práce) ; Vinšová, Jarmila (oponent)
Hlavnou témou bakalárskej práce sú zlúčeniny vyizolované z prírodných zdrojov, ktoré výrazným spôsobom prispievajú k nalezeniu nových liečebných metód v mnohých medicínskych problémoch. Cieľom práce, bolo zamerať sa konkrétne na také zlúčeniny, ktoré preukázali značnú antimykobakteriálnu aktivitu voči patogénom z rodu Mycobacterium, a to hlavne voči M. tuberculosis. V teoretickej časti sa upriamuje pozornosť na samotný rod Mycobacterium a jeho základnú charakteristiku. Okrem toho, sa práca zamerala aj na konkrétne druhy spôsobujúce netuberkulózne formy ochorenia a aj na tie, ktoré stoja za prepuknutím tuberkulózy v ľudskom organizme. Poslednou kapitolou teoretickej časti je samotná tuberkulóza a jej stručný popis spolu s liečbou a problematikou, ktorá sa počas liečby preukazuje vo forme rezistencie. V nasledujúcej časti sú už popísané konkrétne zlúčeniny, ktoré majú antimykobakteriálny účinok a majú potenciál k výrobe nových liečív. Kľúčové slová: aldehydy, alkaloidy, antituberkulotiká, esenciálne oleje, Mycobacterium tuberculosis, mykobaktérie, naftochinóny, rezistencia, sinice, steroidné hormony, terpény, triterpény, tuberkulóza, zlúčeniny prírodného pôvodu
|
|
|
Syntéza a hodnocení potenciálních antimykobakteriálních látek odvozených od hydrazinu
Koklarová, Apolena ; Krátký, Martin (vedoucí práce) ; Vinšová, Jarmila (oponent)
Na základě předchozího výzkumu byly připraveny dvě analogické série sloučenin s potenciální antimykobakteriální aktivitou. První série (E)-4-[(2- isonikotinoylhydrazinyliden)methyl]-N-fenylbenzamidů byla odvozená od struktury isoniazidu a vykazuje skvělou in vitro aktivitu proti Mtb. (MIC 0,03-0,125 μM), některé deriváty vykazují i aktivitu vůči netuberkulózní mykobakterii M. kansasii (MIC 2-4 μM). Ve druhé sérii došlo pouze k náhradě pyridin-4-ylu za 3,5-dinitrofenylový substituent, který se již prokázal jako účinný antimykobakteriální scaffold. Byly připraveny analogické deriváty (E)-4-{[2-(3,5-dinitrobenzoyl)hydrazinyliden]methyl}-N-fenylbenzamidu s aktivitou vůči Mtb. (MIC 2-32 μM), pouze jediný, chlorovaný derivát prokázal překvapivě vysokou aktivitu proti netuberkulóznímu kmeni M. avium (MIC 16-32 μM). Čtyři sloučeniny druhé série vykazují aktivitu vůči MDR-TB a XDR-TB.
|
|
|
Výzkum látek ovlivňujících teplotu tání oligonukleotidových sond
Kostelanský, Filip ; Zimčík, Petr (vedoucí práce) ; Hocek, Michal (oponent) ; Krátký, Martin (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Autor: Mgr. Filip Kostelanský Školiteľ: prof. PharmDr. Petr Zimčík, Ph.D. Dizertačná práca: Výzkum látek ovlivňujících teplotu tání oligonukleotidových sond Real-time PCR je široko využívanou metódou v rôznych oblastiach výskumu ako sú napr. biomedicína, mikrobiológia, veterinárna medicína, atď. Kvantifikácia génovej expresie, alelická diskriminácia či detekcia sekvenčných variantov sú novými a zaujímavými možnosťami pre PCR. Diskriminácia bodových zmien pri použití dlhších sond nie je optimálna. Rozdiel teploty topenia medzi plne komplementárnym duplexom a duplexom obsahujúcim bodovú zmenu je v prípade použitia dlhších sond zanedbateľný. Na druhej strane, krátke oligonukleotidové (ON) sondy sú vhodné na dobrú diskrimináciu bodových zmien. Krátke ON sondy majú nízke teploty topenia. Tento problém je možné vyriešiť pripojením látok viažucich sa do malého žliabku DNA (minor groove binder, MGB), či iných látok, ktoré majú silnú interakciu s DNA ako napríklad interkalačné farbivá či polyamíny. Táto konjugácia môže zvýšiť teplotu topenia duplexov krátkych ON sond. Táto práca bola venovaná syntéze akridín-4-karboxamidových interkalátorov, ktoré boli pripravené v niekoľkých sériách. Na...
|
|
|
Syntéza a hodnocení potenciálních antituberkulotik odvozených od isoniazidu
Kučerová, Kateřina ; Krátký, Martin (vedoucí práce) ; Vinšová, Jarmila (oponent)
Isoniazid je léčivo první linie používané proti tuberkulóze. Jedná se o baktericidní léčivo se selektivitou pro Mycobacterium tuberculosis (Mtb.). Mechanismus účinku je primárně založen na blokování syntézy mykolových kyselin, a tedy výstavby buněčné stěny. Vývoj rezistence omezuje terapeutický potenciál isoniazidu a z toho důvodu jsou zapotřebí nové strukturální modifikace, které by mohly problém vyřešit. Tato práce je zaměřena na syntézu a hodnocení nových analog isoniazidu na bázi jeho hydrazonu s kyselinou glyoxalovou. Volná karboxylová skupina byla dále modifikována různými aminy za vzniku amidů. Bylo připraveno celkem šestnáct substituovaných N-fenyl-2- (2-isonikotinoylhydrazono)acetamidů a byla testována jejich in vitro antimykobakteriální aktivita na vybraných kmenech mykobakterií - Mtb., M. avium a M. kansasii. Nejlepší aktivita proti Mtb. byla prokázána u (E)-2-(2-isonikotinoylhydrazinyliden)-N-(4- propylfenyl)acetamidu a u (E)-N-(4-butylfenyl)-2-(2-isonikotinoylhydrazinyliden)acetamidu, jejich minimální inhibiční koncentrace (MIC) je 0,125 μM ve srovnání s MIC isoniazidu 0,5 µM. Sloučeniny byly aktivní také proti netuberkulózní mykobakterii M. kansasii (MIC od 2 µM). Aktivita vůči multirezistentním kmenům byla nižší, sloučeniny vykazují zkříženou rezistenci s parentním isoniazidem.
|
|
|
Syntéza a hodnocení antimykobakteriálně aktivních derivátů 1,3,4-oxadiazolu
Šikorová, Enikő ; Krátký, Martin (vedoucí práce) ; Vinšová, Jarmila (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organické a bioorganické chemie Autor práce: Enikő Šikorová Vedúci diplomovej práce: doc. PharmDr. Mgr. Martin Krátký, Ph.D. Konzultant: Mgr. Václav Pflégr Názov diplomovej práce: Syntéza a hodnocení antimykobakteriálně aktivních derivátů 1,3,4-oxadiazolu Tuberkulóza (TBC) je závažné infekčné ochorenie spôsobené obligátne patogénnymi kmeňmi Mycobacterium tuberculosis complex (Mtb.) a dodnes patrí medzi desať najčastejších príčin úmrtí na celom svete. Jednou z hlavných komplikácií liečby TBC je stále narastajúca rezistencia mykobakteriálnych kmeňov voči používaným liečivám. Preto je vývoj nových antimykobakteriálnych zlúčenín kľúčový pre prekonanie tohto problému. Výskum a vývoj nových potenciálnych antimykobakteriálnych látok sa často zaoberá modifikáciami klinicky používaných liečiv - veľakrát sa jedná o liečivo prvej línie, izoniazid (INH). Aj východiskom tejto práce je práve štruktúra už spomínaného INH. Najprv bola pripravená a hodnotená séria 2-alkyl-5-(pyridín-4-yl)-1,3,4- oxadiazolov a N'-acylizonikotinohydrazidov ako ich syntetických prekurzorov s veľmi sľubnou aktivitou (vyjadrená ako minimálna inhibičná koncentrácia - MIC) proti niekoľkým mykobakteriálnym kmeňom (MIC Mtb. H37Rv 1-8 µM). Najaktívnejšie zlúčeniny boli ďalej...
|
host ::
RSS.