|
|
Imunoterapie metastazujícího pankreatického adenokarcinomu řešená na dvounádorovém modelu
SKALIČKOVÁ, Markéta
Tato diplomová práce se zabývá studováním účinku nádorové imunoterapie založené na kombinaci TLR agonistů a ligandů stimulujících fagocytózu, zkráceně jako MBTA terapie, za použití myšího modelu pankreatického adenokarcinomu. Hlavními cíli je: (1) zesílit účinek MBTA u rozvinutých nádorů, (2) zesílit účinek MBTA na dvounádorovém modelu pankreatického adenokarcinomu, (3) otestovat schopnost lipoteichové kyseliny opsonizovat nádorové buňky a stimulovat fagocytární buňky.
|
|
|
Liniová plasticita leukemických buněk. Význam pro detekci minimální reziduální nemoci a studium normální krvetvorby
Vakrmanová, Barbora ; Mejstříková, Ester (vedoucí práce) ; Šálek, Cyril (oponent) ; Klener, Pavel (oponent)
Akutní leukémie patří mezi nejčastější nádorové onemocnění u dětí. Rozeznáváme dva základní typy onemocnění dle linie, ze které leukemické blasty pochází - lymfoidní (ALL) a myeloidní (AML). Hlavním zaměřením této práce jsou leukémie ležící na pomezí těchto dvou skupin. Asi 2-5% leukémií v diagnóze nese znaky obou linií a nelze je přesně zařadit. V retrospektivní mezinárodní studii jsme zjistili lepší celkové přežití u pacientů léčených dle lymfoidního typu protokolu v porovnání s pacienty léčenými myeloidním typem protokolu, především pokud byl na blastech přítomný znak CD19. Další příklad plasticity leukemických buněk jsou ALL s časným přesmykem do monocytární linie. V konsekutivní kohortě jsme prokázali tento fenomén u 8% s B- prekurzorovou ALL. Objasnili jsme, že tento jev se nejčastěji vyskytuje u leukémií s aberacemi DUX4r, PAX5-P80R a ZNR384r. Z důvodu ztráty B lymfoidních znaků dochází k diskrepanci mezi minimální reziduální nemocí (MRN) vyšetřovaných dle průtokové cytometrie a dle přestaveb imunoreceptorových genů pomocí PCR. Transdiferenciaci do monocytární linie jsme zkoumali i pomocí hmotnostní cytometrie a určili sekvenci změn povrchových proteinů a transkripčních faktorů u jednotlivých genetických subtypů pomocí nového algoritmu tviblindi. V současné době se postupně do léčebných...
|
|
|
Produkce IL2-fúzních protilátek a stanovení jejich biologické aktivity
Frantová, Eliška ; Vaněk, Ondřej (vedoucí práce) ; Kubíčková, Božena (oponent)
Interleukin 2 je malý cytokin s mnoha důležitými imunitními funkcemi. Uplatňuje se zejména jako růstový faktor T buněk, ale působí také na další imunitní buňky a to především na NK a NK-T buňky. IL-2 ve vyšších dávkách indukuje diferenciaci a proliferaci buněčné populace efektorových a paměťových T buněk, které se vyznačují cytotoxicitou a jsou schopny účinné obrany organismu před patogeny anebo nádorovými buňkami. Naproti tomu IL-2 v nízkých dávkách stimuluje populaci Treg, které tlumí imunitní reakce a pomáhají předcházet autoimunitním onemocněním. V nádorové terapii je však stimulace této buněčné populace nežádoucí. Protože je volný IL-2 ve vysokých dávkách pro organismus toxický, byly již dříve navrženy strategie, pomocí kterých by se biologický efekt IL-2 potencoval. Jako jedna z nejslibnějších se jeví jednořetězcový rekombinantní fúzní konstrukt, kde je IL-2 kovalentně vázán pomocí oligopeptidové spojky na anti-IL-2 monoklonální protilátku (mAb). Na základě poznatků ze studia IL-2/anti-IL-2 mAb imunokomplexů by v porovnání s volným IL-2 tento imunocytokin (IC) mohl poskytnout značné terapeutické benefity in vivo, a to především velmi robustní posílení biologické aktivity, selektivní stimulaci konkrétních buněčných populací dle zvolené protilátky a snížení systémové toxicity. Důležitou roli u...
|
|
|
Význam imunogenní buněčné smrti pro moderní imunoterapii nádorů
Kubešová, Kateřina ; Šírová, Milada (vedoucí práce) ; Adkins, Irena (oponent)
Imunogenní buněčná smrt se vyznačuje uvolněním molekul značících nebezpečí, které následně mohou aktivovat imunitní systém. Pouze určité typy buněčné smrti jsou schopny vyvolat uvolnění těchto molekul z buněk. Charakterizace typů imunogenních buněčných smrtí a pochopení jejich navození může být využito k indukci imunitního systému proti nádorovým buňkám. Zároveň je třeba porozumět různým mechanismům fungování molekul značících nebezpečí. Molekuly značící nebezpečí, které jsou nejaktivněji studovány nejen pro využití v protinádorové terapii, jsou interferony typu I, kalretikulin, high mobility group box 1 protein, ATP a heat shock proteiny 70 a 90. Klíčová slova: imunogenní buněčná smrt, signální molekuly značící nebezpečí (DAMPs), nádorová onemocnění, imunoterapie, interferony typu I, kalretikulin, high mobility group box 1 proteiny, ATP, heat shock protein 70, heat shock protein 90
|
|
|
Vliv nádorového mikroprostředí, buněčné a humorální imunity na patogenezi nádorových onemocnění.
Špaček, Jan ; Závadová, Eva (vedoucí práce) ; Petráková, Katarína (oponent) ; Kopečková, Kateřina (oponent)
Onkologická onemocnění jsou druhou nejčastější příčinou úmrtí v České republice. Na předních příčkách příčiny úmrtí stojí karcinom prsu a kolorektální karcinom. Jednou ze základních oblastí současného klinického výzkumu v onkologii, který má za cíl optimalizovat rozhodování o dalším terapeutickém postupu u konkrétního nemocného, je studium prognostických biomarkerů. Imunitní reakce a procesy v nádorovém mikroprostředí podle posledních poznatků do značné míry ovlivňují biologickou povahu nádoru ve smyslu jeho agresivity a schopnosti metastazovat v organismu hostitele. Existují určité nádory, které mají schopnost indukovat silnou imunitní reakci a jiné naproti tomu nikoli. Ukazuje se, že schopnost navodit protinádorovou buněčnou reakci a atrahovat specifické subpopulace T lymfocytů přímo do nádorové tkáně je velmi úzce spojena s prognózou onkologických pacientů. Existují důkazy o vzájemném vztahu přítomnosti tumor infiltrujících lymfocytů v nádorové tkáni a délkou přežití onkologického pacienta, tedy mírou agresivity primárního tumoru. Stratifikace pacientů s onkologickým onemocněním na základě imunoprediktorů jak v séru, tak přímo v nádorovém mikroprostředí umožňuje identifikovat vhodné kandidáty pro moderní protinádorovou imunoterapii, která je již v současnosti standardní terapeutickou modalitou....
|
|
|
Terapeutické využití alternativních vazebných proteinů cílící nádorové biomarkery v klinickém testování onkologických pacientů
Tauš, Petr ; Drbal, Karel (vedoucí práce) ; Lepšík, Martin (oponent)
Téměř až do konce minulého století byly protilátky (imunoglobuliny) považovány za jediné vazebné proteiny schopné specifické vazby. Objev hybridomové technologie v roce 1975 umožnil vytváření monoklonálních protilátek, které po dvaceti letech vstoupily do klinické praxe. V této době byly objeveny první neimunoglobulinové proteinové struktury vhodné pro vytvoření specifického vazebného místa. Do dnešní doby bylo popsáno mnoho odlišných struktur, ale pouze několik z nich je dále vyvíjeno jako diagnostika, terapeutika nebo jako nástroje ve výzkumu. Tyto struktury nejsou zatíženy nedostatky imunoglobulinů, jako je velikost, drahá výroba a obtížný racionální návrh, a proto mají potenciál nahradit a překonat současné využití protilátek. V této bakalářské práci jsou shrnuty veškeré struktury, které jsou ve vývoji a jsou popsány zástupci v klinickém testování v oblasti nádorových terapeutik v porovnání s některými schválenými imunoglobulinovými bioléčivy.
|
|
|
Chimérické antigenní receptory (CAR) v léčbě nádorů
Fejtková, Martina ; Macková, Jana (vedoucí práce) ; Fraiberk, Martin (oponent)
Chimérický antigenní receptor (CAR) je uměle vytvořený receptor T-lymfocytů skládající se z extracelulární části vázající antigen, tvořené jednořetězcovou protilátkou, transmembránové oblasti a intracelulární signální domény spouštějící aktivaci buňky. Má tedy přednosti cílené specifity monoklonální protilátky a zároveň schopnost aktivovat T-lymfocyty svými aktivačními kostimulačními doménami. T-lymfocyt nesoucí CAR je schopen vyhledat a eliminovat cílovou buňku s daným povrchovým antigenem a zároveň aktivovat i ostatní složky imunitního systému produkcí cytokinů. CAR T-lymfocyty představují obrovský potenciál v léčbě hematologických malignit a výzkum přináší i nové úspěchy v modifikaci CARů pro eliminaci solidních nádorů.
|
|
| |
|
|
Význam složení a funkčních vlastností imunitního infiltrátu nádorového mikroprostředí pro klinický průběh nádorů hlavy a krku
Hladíková, Kamila ; Špíšek, Radek (vedoucí práce) ; Plzák, Jan (oponent) ; Reiniš, Milan (oponent)
Nádory hlavy a krku představují z imunologického hlediska velmi komplexní a heterogenní skupinu onemocnění. Původně byly tyto nádory spojovány především s kouřením a alkoholem. V posledních desetiletích ale výrazně narůstá procento nádorů asociovaných s perzistující infekcí lidským papilomavirem s onkogenním potenciálem v imunologicky privilegované oblasti tonzilárních krypt. Vzhledem k nezastupitelné roli imunitního systému, jak v protivirové, tak v protinádorové imunitní odpovědi je prognóza pacientů významně ovlivněna velikostí, složením a funkční kapacitou imunitního infiltrátu v nádorovém mikroprostředí. Pro nádory hlavy a krku je charakteristické silně imunosupresivní prostředí, zhoršující průběh onemocnění a snižující účinnost imunoterapie. Většina pacientů s touto diagnózou dobře odpovídá na standardní terapii, ta je ale spojená s velmi závažnými časnými a pozdními toxicitami, které mají zásadní vliv na kvalitu života. V roce 2016 byla schválena první imunoterapeutika pro léčbu refrakterních nádorů hlavy a krku - inhibitory kontrolních bodů imunitních reakcí blokující PD-1 - PD-L1 dráhu, nivolumab a pembrolizumab. Tento druh terapie, založený na odblokování imunosuprese, se v protokolech kombinujících více léčebných modalit ukázal být velmi účinný a zároveň výrazně méně toxický oproti...
|
|
|
Imunitní buňky infiltrující preinvazivní léze a invazivní karcinomy vyvolané infekcí HPV
Dalewská, Natálie ; Tachezy, Ruth (vedoucí práce) ; Španielová, Hana (oponent)
Imunitní systém se účastní mnoha obranných mechanismů organismu, během kterých zapojuje různé typy imunitních buněk. Imunitní buňky hrají významnou roli při vzniku a pro- gresi nádorů, které infiltrují a spoluvytváří nádorové mikroprostředí. Svou roli hrají i u one- mocnění asociovaných s lidskými papilomaviry. Lidské papilomaviry jsou viry s onkogenním potenciálem schopné infikovat řadu anatomických lokalizací lidského těla. Tato infekce mů- že vést ke vzniku benigních lézí, preinvazivních lézí a invazivních karcinomů. Preinvazivní léze často samovolně regredují, u pokročilejších stádií může docházet k progresi. Regrese nebo progrese lézí je dána genotypem HPV a množstvím, typem a lokalizací infiltrujících imunitních buněk. Součinnost těchto faktorů ovlivňuje prognózu onemocnění a případnou léčbu, a proto se určení imunologického skóre stává důležitým diagnostickým parametrem. Poznatky o vlivu imunitních buněk na buňky nádorové se uplatňují při imunoterapeu- tické léčbě, která je založena na aktivaci vlastních protinádorových imunitních mechanismů. Imunoterapie se v kombinaci s další systémovou terapií využívá pro léčbu reziduálního one- mocnění a podle posledních studií se předpokládá její uplatnění i jako monoterapie první vol- by. V této práci shrnuji poznatky o imunitních buňkách...
|
host ::
RSS.