|
|
Interakce protinádorového léčiva lenvatinibu s podrodinou 2C cytochromů P450
Srogoň, Jiří ; Dračínská, Helena (vedoucí práce) ; Hýsková, Veronika (oponent)
Lenvatinib je vícecílový inhibitor kinas schopný inhibovat tyto kinasy již v nanomolárních koncentracích. Z tohoto důvodu je používán jako léčivo při terapii různých typů rakoviny. Podobně jako u většiny xenobiotik je lenvatinib metabolizován cytochromy P450, což může vést k výskytu lékových interakcí s jinými látkami. Identifikace nejdůležitějších a klinicky relevantních lékových interakcí je zásadní pro zajištění bezpečnosti pacientů, kteří již trpí sníženou kvalitou života v důsledku rakoviny. Hlavním cílem této bakalářské práce bylo zkoumat vliv lenvatinibu na cytochromy P450, konkrétně na isoformy podrodiny 2C u lidí a potkanů. Inhibiční účinek byl měřen in vitro pomocí markerových reakcí na vzorcích potkaních jaterních mikrosomů pro isoformu CYP2C6 a na vzorcích lidské rekombinantní isoformy CYP2C9 exprimované v SuperosmechTM nebo Bactosomech® . Dále byl zkoumán vliv lenvatinibu na expresi CYP2C11 a 2C6 v játrech potkanů vystavených lenvatinibu. Lenvatinib způsobil pokles aktivity lidské rekombinantní isoformy CYP2C9, zatímco na aktivitu isoformy CYP2C6 v potkaních jaterních mikrosomech nebyl zaznamenán žádný vliv. Jedním z dalších cílů bylo stanovit IC50 pro CYP2C9, cíl se ale nepodařilo splnit. Při zkoumání vlivu lenvatinibu na expresi CYP2C11 a 2C6 v játrech potkaních samců bylo...
|
|
| |
|
|
Četnost vybraných genetických polymorfismů cytochromu P450 v české populaci a vliv genotypu CYP2C9 na hypolipidemické působení fluvastatinu
Buzková, Helena ; Perlík, František (vedoucí práce) ; Bultas, Jan (oponent) ; Mičuda, Stanislav (oponent)
44 Abstrakt Četnost vybraných genetických polymorfismů cytochromu P450 v české populaci a vliv genotypu CYP2C9 na hypolipidemické působení fluvastatinu Úvod: Jedním z hlavních faktorů geneticky podmíněné variability v odpovědi organismu na podané léčivo je rozdílná katalytická aktivita enzymů metabolizujících léčiva, způsobená zejména genetickými polymorfismy enzymů rodiny cytochromu P450. Předkládaná disertační práce zpracovává toto téma ve dvou navazujících okruzích a to formou komentáře k vlastním originálním publikacím. Cílem první části práce je stanovit frekvenci výskytu funkčně významných variantních alel tří základních isoenzymů cytochromu P450: CYP2D6, CYP2C9 a CYP2C19 v české populaci, predikovat prevalence fenotypu pomalých metabolizátorů a výsledky porovnat s údaji z jiných populací. Druhá část je zaměřena na studium vlivu CYP2C9 genotypu na hypolipidemický účinek fluvastatinu u hypercholesterolemických pacientů. Metody: Genotypizace polymorfismů byla provedena metodou PCR-RFLP. Frekvence výskytu alel CYP2D6*1, *6, *5, *4, *3 a duplikace genu byla stanovena u 233 zdravých dobrovolníků, CYP2C9*1, *2, *3 u 254 subjektů a CYP2C19*1, *2, *3 u 218 subjektů. Do prospektivní studie bez intervencí do standardních postupů hypolipidemické léčby fluvastatinem bylo zařazeno 87 pacientů z toho 48 pacientů...
|
|
|
Vliv 17α-ethinylestradiolu na aktivitu cytochromů P450 podrodiny 2B a 2C
Knapp, Kryštof ; Dračínská, Helena (vedoucí práce) ; Kukačka, Zdeněk (oponent)
17α-ethinylestradiol (EE2) je syntetickým derivátem endogenního estrogenu 17β-estradi-olu široce rozšířeným ve zdravotnictví jednak jako složka ženské hormonální antikoncepce a jed- nak jako léčivo v postmenopauzální hormonální terapii. Díky své značné chemické odolnosti, schopnosti bioakumulace a silné estrogenicitě se jedná o významnou perzistentní organickou látku. V organismech podléhá oxidačnímu metabolismu katalyzovanému enzymy z ro- diny cytochromů P450. Je známo, že se EE2 chová jako účinný inhibitor některých isoforem cytochromů P450. Cílem této práce bylo studium vlivu EE2 na aktivitu lidských isofororem CYP2B6, CYP2C9 a jejich potkaních orthologů CYP2B1 respektive CYP2C6. U všech zkoumaných reakcí byla pozorována snížená aktivita enzymu při expozici EE2 in vitro. Největší pokles aktivity byl pozorován u reakce O-depentylace resoru nu kata- lyzované CYP2B1 s hodnotou IC50 = 9,6 µM. Pro hydroxylaci bupropionu, selektivní reakci isoforem CYP2B1 a CYP2B6, se EE2 jevil jako účinnější inhibitor CYP2B6 s hodnotou IC50 = 60 µM. Inhibice stejné reakce katalyzované CYP2B1 způsobená EE2 byla výrazně slabší. Při 200µM koncentraci EE2 tvořila aktivita CYP2B1 oproti kontrolní aktivitě enzymu stále více než 50 %. Pro určení inhibičního vlivu EE2 na CYP z podrodiny 2C byla použita markerová reakce...
|
|
|
Četnost vybraných genetických polymorfismů cytochromu P450 v české populaci a vliv genotypu CYP2C9 na hypolipidemické působení fluvastatinu
Buzková, Helena ; Perlík, František (vedoucí práce) ; Bultas, Jan (oponent) ; Mičuda, Stanislav (oponent)
44 Abstrakt Četnost vybraných genetických polymorfismů cytochromu P450 v české populaci a vliv genotypu CYP2C9 na hypolipidemické působení fluvastatinu Úvod: Jedním z hlavních faktorů geneticky podmíněné variability v odpovědi organismu na podané léčivo je rozdílná katalytická aktivita enzymů metabolizujících léčiva, způsobená zejména genetickými polymorfismy enzymů rodiny cytochromu P450. Předkládaná disertační práce zpracovává toto téma ve dvou navazujících okruzích a to formou komentáře k vlastním originálním publikacím. Cílem první části práce je stanovit frekvenci výskytu funkčně významných variantních alel tří základních isoenzymů cytochromu P450: CYP2D6, CYP2C9 a CYP2C19 v české populaci, predikovat prevalence fenotypu pomalých metabolizátorů a výsledky porovnat s údaji z jiných populací. Druhá část je zaměřena na studium vlivu CYP2C9 genotypu na hypolipidemický účinek fluvastatinu u hypercholesterolemických pacientů. Metody: Genotypizace polymorfismů byla provedena metodou PCR-RFLP. Frekvence výskytu alel CYP2D6*1, *6, *5, *4, *3 a duplikace genu byla stanovena u 233 zdravých dobrovolníků, CYP2C9*1, *2, *3 u 254 subjektů a CYP2C19*1, *2, *3 u 218 subjektů. Do prospektivní studie bez intervencí do standardních postupů hypolipidemické léčby fluvastatinem bylo zařazeno 87 pacientů z toho 48 pacientů...
|
|
| |
host ::
RSS.