|
|
Možnosti ovlivnění exprese endoglinu u endotelových buněk
Tripská, Katarína ; Nachtigal, Petr (vedoucí práce) ; Mladěnka, Přemysl (oponent) ; Vohnout, Branislav (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra biologických a lékařských věd Doktorský študijný program: Farmakológia a toxikológia Kandidát: Mgr. Katarína Tripská Školiteľ: prof. PharmDr. Petr Nachtigal, Ph.D. Názov dizertačnej práce: Možné zmeny expresie endoglínu v endotelových bunkách Endoglín (Eng) je ko-receptor pre ligandy zo superrodiny transformujúceho rastového faktora β. Viaceré štúdie preukázali, že Eng je spojený s patologickými stavmi súvisiacimi s metabolickým syndrómom, ako sú hypercholesterolémia, hyperglykémia, hypertenzia alebo obezita. Avšak presná úloha Eng pri týchto patologických stavoch stále nie je známa. Preto bolo hlavným cieľom tejto práce objasniť a zhrnúť úlohu membránového a solubilného Eng vo vybraných patologických stavoch spojených s metabolickým syndrómom. Preukázali sme, že hladiny solubilného Eng (sEng), spolu s plazmatickými lipidmi a markermi zápalu, sa po každej aferéze lipoproteínov znížili u pacientov s familiárnou hypercholesterolémiou. Tento výsledok v kombinácii s poznatkami získanými v prehľadovom článku naznačuje, že zvýšené hladiny sEng súvisia s kardiometabolickými ochoreniami. Pokiaľ ide o úlohu membránového Eng, ukázali sme, že blokovanie expresie Eng pomocou TRC105, má za následok zníženú hypercholesterolémiou- a...
|
|
|
Hledání účinného chelátoru kobaltu
Nosková, Karolína ; Mladěnka, Přemysl (vedoucí práce) ; Smutný, Tomáš (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Karolína Nosková Školitel: prof. PharmDr. Přemysl Mladěnka, Ph.D. Konzultantka: Mgr. Monika Moravcová Název diplomové práce: Hledání účinného chelátoru kobaltu Kobalt je jako součást vitaminu B12 esenciálním prvkem pro lidský organismus. Dlouhodobá expozice vysokým dávkám však vede k toxicitě. Chronická intoxikace kobaltem je v současné době pozorována nejčastěji po implantaci umělých kloubních náhrad s obsahem kobaltu, které v některých případech neplní svou funkci a kobalt se z nich vylučuje mechanickým třením nebo korozí. To vede nejen k lokální reakci, ale ionty kobaltu pronikají také do krevní a lymfatické cirkulace, a tím způsobují reakci systémovou. Intoxikace se pak projevuje neurologickými, kardiovaskulárními a endokrinními symptomy, které mohou vést k ireverzibilním změnám nebo až ke smrti. Chelátor, který by byl schopen kobalt účinně a selektivně vychytat a intoxikaci tak efektivně léčit, však není v klinické praxi dostupný. Cílem této diplomové práce bylo hledání účinného chelátoru kobaltu mezi známými chelátory jiných kovů. Chelatace byla měřena in vitro metodou založenou na spektrofotometrické detekci nezchelatovaných iontů kobaltu při různých pH od 4,5 do 7,5. Celkem bylo hodnoceno...
|
|
|
Měď - chelatační účinky derivátů xanthen-3-onů
Uramová, Daniela ; Mladěnka, Přemysl (vedoucí práce) ; Smutná, Lucie (oponent)
Univerzita Karlova v Prahe Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakológie a toxikológie Študent: Mgr. Daniela Uramová Školiteľ: prof. PharmDr. Přemysl Mladěnka, Ph.D. Názov práce: Meď - chelatačné účinky derivátov xantén-3-ónov Meď ako biogénny prvok sa v ľudskom organizme účastní mnohých metabolických procesov, je súčasťou viacerých enzýmov a jej prítomnosť je tak esenciálna pre život. Na druhej strane, voľné atómy medi zvyšujú tvorbu voľných radikálov, v dôsledku čoho sa meď stáva pre organizmus nebezpečná a toxická. Preto v súčasnej dobe prebieha výskum viacerých látok, ktoré by boli schopné interagovať s iónmi medi a ovplyvniť tým jej dyshomeostázu v organizme. Zaujímavé sa javia polyfenolické xantóny, ktoré okrem týchto vlastností vykazujú aj ďalšie pozitívne účinky. Cieľom tejto práce bolo zhodnotiť meď-chelatačnú aktivitu desiatich štrukturálne blízkych synteticky pripravených derivátov xantén-3-ónov. Spektrofotometrické meranie bolo prevedené in vitro za využitia hematoxylínovej a batokuproínovej metódy. Ukázalo sa, že deriváty 2,6,7-trihydroxyxantén-3-ónu sú schopné chelatovať meď pri všetkých testovaných pH (5,5; 6,8 a 7,5). Avšak, vo viac kompetitívnom prostredí nie sú vzniknuté komplexy stabilné. V niektorých prípadoch bolo možné odhadnúť stechiometriu komplexu, ktorá sa...
|
|
|
Natural drugs in the treatment of dry cough
Vojtechovská, Daniela ; Pourová, Jana (vedoucí práce) ; Mladěnka, Přemysl (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakológie a toxikológie Študentka: Daniela Vojtechovská Školiteľ: doc. PharmDr. Jana Pourová Ph.D. Názov diplomovej práce: Liečba suchého kašľa prírodnými látkami. Kašeľ je prirodzený obranný reflex dýchacích ciest. Je to jeden z univerzálnych symptómov a jeden z hlavných dôvodov pre návštevu lekára. Medzi hlavné vyvolávajúce príčiny patrí zápal horných alebo dolných dýchacích ciest bakteriálneho alebo vírusového pôvodu. Avšak môže vznikať aj v dôsledku vážnejších ochorení. Konvenčná liečba kašľa antitusikami je spoľahlivá, ale predstavuje aj mnoho obmedzení a nežiadúcich účinkov. Fytoterapia je súčasným trendom a týka sa aj liečby suchého kašľa. Látky prírodného pôvodu majú oproti konvenčným antitusikám niekoľko výhod ako je pôsobenie aj na vyvolávajúcu príčinu, vyššia bezpečnosť, menej nežiadúcich účinkov (nemajú centrálne nežiadúce účinky), nevedú k liekovej závislosti, majú nižší interakčný potenciál, nie sú tak obmedzené z hľadiska doby používania a majú vysokú dostupnosť. Cieľom tejto práce bolo zhrnúť dostupné informácie o liečbe suchého kašľa prírodnými látkami a doložiť vierohodné farmakologické poznatky, ktoré by tradičné užívanie podporovali a upresnili racionálne používanie. Z dostupných štúdií môžeme usúdiť, že u...
|
|
|
Interakce derivátů rifampicinu s pregnanovým X receptorem a OATP1B1 transportérem
Krajníková, Zdeňka ; Smutný, Tomáš (vedoucí práce) ; Mladěnka, Přemysl (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Zdeňka Krajníková Školitel: PharmDr. Tomáš Smutný, Ph.D. Název diplomové práce: Interakce derivátů rifampicinu s pregnanovým X receptorem a OATP1B1 transportérem Pregnanový X receptor (PXR) je ligandem aktivovaný transkripční faktor regulující jaterní expresi genů. Jeden z cílových genů PXR, cytochrom P450 3A4 (CYP 3A4), je nejdůležitější biotransformační enzym klinicky používaných léčiv. Modelovým ligandem PXR je rifampicin (RIF). RIF vstupuje do hepatocytů z bazolaterální strany pomocí OATP1B1 transportéru. Není bez zajímavosti, že je RIF chemicky nestabilní molekulou. Navíc je metabolizován v lidském těle. V této diplomové práci jsme se rozhodli určit afinitu derivátů RIF (rifampicin chinonu, rifampicin N-oxidu, 25-desacetylrifampicinu a 3-formylrifamycinu SV) k PXR a OATP1B1, která je zatím jen omezeně popsaná. K tomuto účelu jsme použili metody two hybrid a gene reporter assay. Pomocí two hybrid assay jsme zjistili, že rifampicin chinon, rifampicin N-oxid a 3- formylrifamycin SV (10 µM) aktivují PXR srovnatelně jako RIF (pozitivní kontrola). Naproti tomu 25-desacetylrifampicin má nižší afinitu k PXR než RIF. Dále jsme vyhodnotili vliv OATP1B1 transportéru na bazolaterální transport...
|
|
|
The toxicity of vitamin D
Drouliskou, Eleftheria ; Mladěnka, Přemysl (vedoucí práce) ; Janoušek, Jiří (oponent)
v češtině Vitamin D má klíčovou roli v homeostáze kostí. Studie z nedávné doby ale zdůrazňují i jeho zapojení do řady jiných fyziologických procesů. Význam vitaminu D pro zdravotní stav vede na jedné straně ke zvýšeným požadavkům na jeho suplementaci, na druhé straně ale může dojít k jeho nadměrnému podávání. Toxicita vitaminu D neboli hypervitaminóza díky nadbytku vitaminu D je klinický stav, který je charakterizován zejména vážnou hyperkalcemií. Klinické projevy zahrnují v prvé řadě gastrointestinální a neuropsychiatrické symptomy. Dlouhodobé podávání velmi vysokých dávek vitaminu D může způsobit kalcifikací cév a být tak spojeno s kardiovaskulárním rizikem. Hypervitaminóza D je obecně velmi raritní pravděpodobně díky velkému terapeutickému indexu vitaminu D. Podle klinických dat není ani podávání dávky 10 000 IU/denně, a to dokonce i po dlouhou dobu, spojeno s nežádoucími účinky u většiny jedinců v běžné populaci. Proto splňuje tato dávka kritéria pro tolerovanou maximální dávku. Avšak celosvětově jsou známy případy intoxikace vitaminem D díky zneužívání volně dostupných doplňků stravy s vitaminem D, nevhodné preskripci nebo nekontrolovanému užívání neregistrovaných preparátů.
|
|
|
Hledání účinného chelátoru kobaltu
Nosková, Karolína ; Mladěnka, Přemysl (vedoucí práce) ; Smutný, Tomáš (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Karolína Nosková Školitel: prof. PharmDr. Přemysl Mladěnka, Ph.D. Konzultantka: Mgr. Monika Moravcová Název diplomové práce: Hledání účinného chelátoru kobaltu Kobalt je jako součást vitaminu B12 esenciálním prvkem pro lidský organismus. Dlouhodobá expozice vysokým dávkám však vede k toxicitě. Chronická intoxikace kobaltem je v současné době pozorována nejčastěji po implantaci umělých kloubních náhrad s obsahem kobaltu, které v některých případech neplní svou funkci a kobalt se z nich vylučuje mechanickým třením nebo korozí. To vede nejen k lokální reakci, ale ionty kobaltu pronikají také do krevní a lymfatické cirkulace, a tím způsobují reakci systémovou. Intoxikace se pak projevuje neurologickými, kardiovaskulárními a endokrinními symptomy, které mohou vést k ireverzibilním změnám nebo až ke smrti. Chelátor, který by byl schopen kobalt účinně a selektivně vychytat a intoxikaci tak efektivně léčit, však není v klinické praxi dostupný. Cílem této diplomové práce bylo hledání účinného chelátoru kobaltu mezi známými chelátory jiných kovů. Chelatace byla měřena in vitro metodou založenou na spektrofotometrické detekci nezchelatovaných iontů kobaltu při různých pH od 4,5 do 7,5. Celkem bylo hodnoceno...
|
|
|
Srovnání chelatačních účinků klinicky používaných perorálních chelátorů a 8-hydroxychinolinů
Zárubová, Pavla ; Mladěnka, Přemysl (vedoucí práce) ; Pávek, Petr (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Kandidát: Mgr. Pavla Zárubová Konzultant: PharmDr. Přemysl Mladěnka, Ph.D. Název práce: Srovnání železo chelatačních účinků klinicky používaných perorálních chelátorů a 8-hydroxychinolinů Železo je esenciálním prvkem účastnícím se na celé řadě životně důležitých procesů. Avšak nadbytečné železo může být pro organismus toxické v důsledku katalýzy tvorby volných radikálů. Nejčastější příčinou přetížení organismu železem (tzv."iron overload") je dlouhodobé podávání transfuzí u různých typů anémií. Každá transfuze představuje přívod 200-250 mg železa do organismu, což při vylučování 1- 2 mg denně vede ke hromadění železa v organismu. Důsledkem je vznik komplikací, jako jsou např. srdeční poškození a fibróza jater. Riziko vzniku těchto vážných komplikací lze snížit podáváním chelátorů železa. K chelatační terapii u chronického přesycení organismu železem se tradičně používá deferoxamin, k jeho nevýhodám ale patří nutnost částé parenterální aplikace. V současné době jej lze nahradit modernějšími perorálně podávanými chelátory (deferasirox, deferipron). Nabízí se ale také celá řada potenciálních nových indikací (záněty, nádory, kardiovaskulární a neurodegenerativní onemocnění). Ve všech těchto stavech...
|
|
|
Železo-chelatační vlastnosti extraktů plodů z různých variet bezu černého
Gorová, Barbora ; Mladěnka, Přemysl (vedoucí práce) ; Kašparová, Marie (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Kandidát: Barbora Gorová Školitel: doc. PharmDr. Přemysl Mladěnka, Ph.D. Název diplomové práce: Železo-chelatační vlastnosti extraktů plodů z různých variet bezu černého Anorganické železo je hlavním potravním zdrojem železa u lidí. V organismu se účastní mnoha biochemických reakcí a poruchy metabolismu železa mohou vést k různým chorobám spojenými s nedostatkem či nadbytkem železa v těle. Jednou z možností léčby nadbytku železa je podání chelátorů železa. Bez černý, Sambucus nigra L. (Adoxaceae), je po staletí používán jako tradiční medicína. Plody bezu černého jsou bohatým zdrojem anthokyanů s cyanidinovým aglykonem jako jejich hlavní součástí. Různé variety bezu černého se mohou lišit svými chemickými a fyzikálními vlastnostmi. Anthokyany mohou interagovat s kovy v gastrointestinálním traktu a tvořit cheláty, nicméně dat týkajících se těchto interakcí je velmi málo. Hlavním cílem této diplomové práce bylo analyzovat interakce železa s extrakty bezu černého, jako bohatého a levného zdroje anthokyanů s aglykonem cyanidinem. Deset ethanolických extraktů různých variet bezu černého bylo testováno in vitro na interakci s železem v různých (pato)fyziologicky významných pH podmínkách (4.5-7.5). Pro...
|
|
|
Vliv pH na chelataci železa
Hrabalíková, Jitka ; Mladěnka, Přemysl (vedoucí práce) ; Hrdina, Radomír (oponent)
Železo patří mezi základní látky, které jsou nezbytné pro život buněk. Je s ním spojeno mnoho důležitých procesů a jeho nedostatek může vést až k buněčné smrti. Nebezpečný však je i jeho nadbytek, který může vzniknout nejen při akutní intoxikaci ale také jako chronická forma z důvodu genetické abnormality regulace metabolismu (hereditární hemochromatózy) nebo při častých krevních transfúzích při léčbě talasémie, sideroblastické anémie či myelodysplastického syndromu. Kromě využití chelátorů železa na výše zmíněné patologické stavy, se v současné době zkoumá jejich využití i při nádorech a akutním infarktu myokardu. V patogenezi obou těchto stavů hraje železo a změny pH výraznou roli. V této práci byl zjišťován vliv pH na chelatační schopnosti různých látek (deferoxamin, syntetický chelátor SIH, flavonoidy, syntetický kumarin 7,8-dihydroxy-4- methylkumarin) za pomocí ferozinu jako indikátoru. Zároveň byla posuzována i stabilita komplexu železo - chelátor za různých pH. U všech testovaných látek bylo zjištěno, že se stoupajícím pH se zvyšuje účinnost chelatace. Zároveň s rostoucím pH vzrůstá i stabilita komplexu železo-chelátor. Silné chelátory SIH a deferoxamin byly stejně účinné při chelataci iontů železa při pH 5.5-7.5, naopak u 7,8-dihydroxykumarinu a flavonoidů se chelatace snižovala s klesajícím pH.
|
host ::
RSS.