|
|
Interakce antimikrobiálních látek s lékovými ledvinnými transportními systémy in vitro
Mandíková, Jana ; Trejtnar, František (vedoucí práce) ; Pacherník, Jiří (oponent) ; Mičuda, Stanislav (oponent)
Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Kandidát Mgr. Jana Mandíková Školitel doc. PharmDr. František Trejtnar, CSc. Název disertační práce Interakce antimikrobiálních látek s lékovými ledvinnými transportními systémy in vitro Řada významných a často užívaných antimikrobiálních léčiv je po podání z organismu vylučována ledvinami. Během tohoto exkrečního procesu může docházet k interakcím s různými membránovými transportními systémy (transportéry), které jsou v ledvinné tkáni exprimovány. Tyto interakce jsou často určujícími faktory jak pro ledvinnou exkreci, tak pro toxické působení těchto léčiv v ledvinách. Mezi transportéry s vysokou expresí v ledvinné tkáni patří např. influxní přenašeče pro organické anionty (OATs), organické kationty (OCTs) či koncentrační nukleosidové transportéry (CNTs) a efluxní transportéry BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) a P-glykoprotein (P-gp). Přes velký význam ledvinných lékových transportérů pro eliminaci a nefrotoxické působení léčiv a intenzivní výzkum v této oblasti, nejsou interakce řady důležitých antimikrobiálních látek s lékovými transportéry v ledvinách popsány dostatečně nebo nejsou známy vůbec. Cílem této práce bylo zkoumat interakce vybraných antivirotik a antibiotik s důležitými lidskými...
|
|
|
Effect of epigallocatechin gallate on bile production
Hiršová, Petra ; Mičuda, Stanislav (vedoucí práce) ; Slanař, Ondřej (oponent) ; Trejtnar, František (oponent)
Souhrn Vliv epigallokatechingalátu na tvorbu žluče Epigallokatechingalát (EGCG), významný katechin zeleného čaje, působil příznivě u řady experimentálních modelů poškození jater. Jeho efekt na tvorbu žluče a jaterní metabolismus cholesterolu však nebyl dosud zcela objasněn. V předkládané disertační práci byl studován účinek EGCG na tvorbu žluče a homeostázu žlučových kyselin a cholesterolu jak u zdravých potkanů tak u potkanů s intrahepatální cholestázou navozenou podáváním ethinylestradiolu. Podávání EGCG potkanům vedlo ke snížení toku žluče o 23 %. Paracelulární permeabilita a biliární exkrece žlučových kyselin nebyla ovlivněna, zatímco biliární exkrece glutathionu po podáváni EGCG byla snížena významně (o 70 %). Stejně tak významné bylo snížení exprese proteinu Mrp2, hlavního transportéru pro glutathion. EGCG výrazně zvýšil biliární exkreci cholesterolu a fosfolipidů. Tyto změny těsně korelovaly se zvýšenou expresí Abcg5/8 (ATP-binding cassette transporter G5/8) a Sr-B1 (scavenger receptor class B type 1) a se sníženou expresí acyl-CoA:cholesterol acyltransferázy (Acat2). EGCG u potkanů rovněž zvýšil plazmatické koncentrace žlučových kyselin. Zatímco exprese hlavních jaterních transportérů žlučových kyselin se nezměnila, exprese Cyp7a1, klíčového enzymu v syntéze žlučových kyselin, byla po podávání EGCG...
|
|
|
Četnost vybraných genetických polymorfismů cytochromu P450 v české populaci a vliv genotypu CYP2C9 na hypolipidemické působení fluvastatinu
Buzková, Helena ; Perlík, František (vedoucí práce) ; Bultas, Jan (oponent) ; Mičuda, Stanislav (oponent)
44 Abstrakt Četnost vybraných genetických polymorfismů cytochromu P450 v české populaci a vliv genotypu CYP2C9 na hypolipidemické působení fluvastatinu Úvod: Jedním z hlavních faktorů geneticky podmíněné variability v odpovědi organismu na podané léčivo je rozdílná katalytická aktivita enzymů metabolizujících léčiva, způsobená zejména genetickými polymorfismy enzymů rodiny cytochromu P450. Předkládaná disertační práce zpracovává toto téma ve dvou navazujících okruzích a to formou komentáře k vlastním originálním publikacím. Cílem první části práce je stanovit frekvenci výskytu funkčně významných variantních alel tří základních isoenzymů cytochromu P450: CYP2D6, CYP2C9 a CYP2C19 v české populaci, predikovat prevalence fenotypu pomalých metabolizátorů a výsledky porovnat s údaji z jiných populací. Druhá část je zaměřena na studium vlivu CYP2C9 genotypu na hypolipidemický účinek fluvastatinu u hypercholesterolemických pacientů. Metody: Genotypizace polymorfismů byla provedena metodou PCR-RFLP. Frekvence výskytu alel CYP2D6*1, *6, *5, *4, *3 a duplikace genu byla stanovena u 233 zdravých dobrovolníků, CYP2C9*1, *2, *3 u 254 subjektů a CYP2C19*1, *2, *3 u 218 subjektů. Do prospektivní studie bez intervencí do standardních postupů hypolipidemické léčby fluvastatinem bylo zařazeno 87 pacientů z toho 48 pacientů...
|
|
|
Studium potenciálního významu pravastatinu v prevenci cholestatického poškození jater
Karlasová, Gabriela ; Mičuda, Stanislav (vedoucí práce) ; Slanař, Ondřej (oponent) ; Večeřa, Rostislav (oponent)
Souhrn Studium potenciálního významu pravastatinu v prevenci cholestatického poškození jater. Obstrukční cholestáza je klinický syndrom doprovázející četná onemocnění jater. Časná diagnóza a příslušná léčba obstrukčního ikteru je velmi důležitá, neboť neléčený stav vede k ireparabilním změnám v játrech. Vzniká tak jaterní fibróza, která později přechází do biliární cirhózy se všemi jejími důsledky (portální hypertenze, jícnové varixy, jaterní selhání). Kauzální léčba v podobě chirurgického odstranění obstrukce přitom není často možná. Proto je nezbytné hledání především farmakoterapeutických přístupů, které mohou rozvíjející se onemocnění příznivě ovlivňovat. V předkládané disertační práci byl studován vliv pravastatinu, inhibitoru HMG-CoA reduktázy, na jaterní poškození v průběhu chronické obstrukční cholestázy u potkanů. Pravastatin, patřící do skupiny široce používaných statinů, oplývá kromě účinků hypolipidemických také účinky protizánětlivými a antioxidačními, tzv. účinky pleiotropními. Při volbě pravastatinu pro tuto studii byl rozhodující jeho pozitivní efekt pozorovaný u několika nemocných s cholestázou a hydrofilní povaha molekuly nevyžadující metabolizmus v postižených játrech a umožňující kompenzační eliminaci ledvinami. Detailní objasnění účinku pravastatinu v ovlivnění rozvoje jaterního...
|
|
|
Vliv genetické predispozice jedince na farmakokinetiku a farmakodynamiku vybraných opioidů
Matoušková, Olga ; Perlík, František (vedoucí práce) ; Votava, Martin (oponent) ; Mičuda, Stanislav (oponent)
MUDr. Olga Matoušková - dizertační práce Vliv genetické predispozice jedince na farmakokinetiku a farmakodynamiku vybraných opioidů ABSTRAKT Úvod: Cílem dizertační práce je studium vlivu polymorfismu CYP2D6 a MDR1 na farmakokinetiku a farmakodynamiku tramadolu u zdravých dobrovolníků s využitím pupilometrického měření. Sekundárním cílem je zhodnocení vztahu uvedených polymorfismů na analgetickou účinnost a nežádoucí účinky piritramidu u akutní pooperační bolesti. Soubor a metody: Do dvou prospektivních prací studujících vliv genetické predispozice na farmakokinetické a farmakodynamické parametry tramadolu jsme zařadili celkem 90 zdravých dobrovolníků. Do klinických studií věnujících se opioidní analgezii a vlivu genetické predispozice na farmakoterapeutický efekt a výskyt nežádoucích účinků u pacientů s akutní pooperační bolestí jsme zahrnuli celkem 161 pacientů s akutní pooperační bolestí. Genotypizaci polymorfismu genu CYP2D6 a MDR1 jsme provedli pomocí PCR - RFLP analýzy, ke stanovení koncentrace tramadolu a jeho metabolitu jsme použili plynovou a kapalinovou chromatografii a farmakodynamický efekt opioidů jsme hodnotili pomocí pupilometrického měřění a vizuální analogové škály. Výsledky a závěr: Variabilita opioidního účinku je ovlivněna farmakogeneticky podmíněnými rozdíly v metabolismu vyvolanými...
|
|
|
Vliv Spirulina platensis na endoteliální expresi ICAM-1 u myší
Maxová, Vladimíra ; Nachtigal, Petr (vedoucí práce) ; Mičuda, Stanislav (oponent)
Vladimíra Maxová Vliv Spirulina platensis na endoteliální expresi ICAM-1 u myší. Diplomová práce Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Farmacie Cíl práce: Cílem bylo zjistit a popsat vliv podávání Spirulina platensis na endoteliální expresi ICAM-1 u aortě apoE-deficientních myší za použití imunohistochemických a stereologických metod. Metody: Použitá zvířata byli myší samci kmene C57BL/6J s deficitem apolipoproteinu E ve stáří 3 měsíců. Myši byli náhodně rozděleny do dvou skupin, z nichž každá byla krmena speciální aterogenní stravou s obsahem 1% cholesterolu po dobu 8 týdnů. Myším ve Spirulina platensis skupině bylo denně k dietě přidáváno 40mg Spiruliny. Poté byla provedena biochemická analýza vzorků krve odebraných ze srdce a imunohistochemická a stereologická analýza materiálu z aortálního sinu a horní části aortálního oblouku. Detekce exprese ICAM-1 byla uskutečněna pomocí metodiky Avidin-Biotin Complex (ABC) s využitím detekce diaminobenzidinem (DAB). Výsledky: Biochemická analýza neprokázala signifikantní změny hladin celkového cholesterolu po 8 týdnech podávání Spiruliny v porovnání s kontrolní skupinou. Imunohistochemickým barvením se prokázala exprese ICAM-1 v endotelu i aterosklerotických plátech u obou skupin zvířat. Intenzita zbarvení se nelišila v obou...
|
|
|
Vliv Spiruliny platensis na endoteliální expresi P-selektinu u myší
Králová, Monika ; Nachtigal, Petr (vedoucí práce) ; Mičuda, Stanislav (oponent)
Monika Králová Vliv Spiruliny platensis na endoteliální expresi P-selektinu u myší. Diplomová práce Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Farmacie Cíl práce: Sledovali jsme endoteliální expresi P-selektinu v aortě u apoE-deficientních myší po podávání Spiruliny platensis. Exprese P-selektinu byla kvantifikována pomocí stereologických metod. Metody: V experimentu jsme použili myší samce kmene C57BL/6J s deficitem apolipoproteinu E (apoE-/- ). Myši byly rozděleny do dvou skupin. Kontrolní skupině byla podávána aterogenní dieta s obsahem 1% cholesterolu po dobu 8 týdnů. Ve Spirulina platensis skupině byly myši krmeny stejnou aterogenní dietou s přídavkem 40 mg Spiruliny denně. Provedli jsme biochemickou analýzu krve. Imunohistochemická analýza byla provedena v 1 cm aortálního sinu a v části aortálního oblouku. Pro hodnocení byly nakrájeny série příčných řezů o tloušťce 7 µm. Pro detekci exprese P-selektinu v řezech jsme použili metodiku s avidin-biotinovým komplexem (ABC) a vizualizací pomocí diaminobenzidinu (DAB). Výsledky: Biochemická analýza neprokázala výrazné změny v hladinách celkového cholesterolu u kontrolních myší ve srovnání se skupinou, které byla podávána Spirulina. Exprese P-selektinu byla pozorována u všech myší v experimentu. U obou skupin byla exprese...
|
|
|
Studium potenciálního významu pravastatinu v prevenci cholestatického poškození jater
Karlasová, Gabriela ; Mičuda, Stanislav (vedoucí práce) ; Slanař, Ondřej (oponent) ; Večeřa, Rostislav (oponent)
Souhrn Studium potenciálního významu pravastatinu v prevenci cholestatického poškození jater. Obstrukční cholestáza je klinický syndrom doprovázející četná onemocnění jater. Časná diagnóza a příslušná léčba obstrukčního ikteru je velmi důležitá, neboť neléčený stav vede k ireparabilním změnám v játrech. Vzniká tak jaterní fibróza, která později přechází do biliární cirhózy se všemi jejími důsledky (portální hypertenze, jícnové varixy, jaterní selhání). Kauzální léčba v podobě chirurgického odstranění obstrukce přitom není často možná. Proto je nezbytné hledání především farmakoterapeutických přístupů, které mohou rozvíjející se onemocnění příznivě ovlivňovat. V předkládané disertační práci byl studován vliv pravastatinu, inhibitoru HMG-CoA reduktázy, na jaterní poškození v průběhu chronické obstrukční cholestázy u potkanů. Pravastatin, patřící do skupiny široce používaných statinů, oplývá kromě účinků hypolipidemických také účinky protizánětlivými a antioxidačními, tzv. účinky pleiotropními. Při volbě pravastatinu pro tuto studii byl rozhodující jeho pozitivní efekt pozorovaný u několika nemocných s cholestázou a hydrofilní povaha molekuly nevyžadující metabolizmus v postižených játrech a umožňující kompenzační eliminaci ledvinami. Detailní objasnění účinku pravastatinu v ovlivnění rozvoje jaterního...
|
|
|
Syntéza tetrahydroakridinových inhibitorů acetylcholinesterasy
Korábečný, Jan ; Opletalová, Veronika (vedoucí práce) ; Vinšová, Jarmila (oponent) ; Mičuda, Stanislav (oponent)
Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Kandidát Mgr. Jan Korábečný Školitel doc. RNDr. Veronika Opletalová, Ph-D. Název disertační práce Syntéza tetrahydroakridinových inhibitorů acetylcholinesterasy Inhibitory cholinesteras mají příznivý vliv na kognitivní, funkční i behaviorální projevy Alzheimerovy choroby (AD) a v současné době představují téměř výhradně jedinou linii léčiv používaných pro terapii tohoto onemocnění. Tři z nich jsou schváleny k užívání americkou agenturou Food and Drug Administration - donepezil, rivastigmin a galantamin. Kromě inhibitorů cholinesteras se dále používá memantin, který je představitelem N-methyl-D-aspartátových (NMDA) antagonistů. Takrin (9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridin) se stal prvním schváleným inhibitorem cholinesteras pro léčbu AD. Jeho nežádoucí účinky, zejména hepatotoxicita a gastrointestinální potíže, však limitují jeho širší využití. Nové deriváty takrinu jsou intenzivně zkoumány ve snaze najít látky s nižší toxicitou a postihující více patologických mechanismů účastnících se AD. V této souvislosti byl připraven v ČR 7-methoxytakrin (7-MEOTA), méně toxický derivát takrinu při zachování jeho farmakologického profilu. V rámci této práce byly syntetizovány nové deriváty takrinu a...
|
|
|
Studium biologického chování derivátů kyseliny hyaluronové
Svanovský, Evžen ; Lázníček, Milan (vedoucí práce) ; Tilšer, Ivan (oponent) ; Mičuda, Stanislav (oponent)
Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Kandidát: Mgr. Evžen Svanovský Školitel: Prof. PharmDr. Ing. Milan Lázníček, CSc. Název disertační práce: Studium biologického chování derivátů kyseliny hyaluronové Dizertační práce se zabývá studiem biodistribuce a farmakokinetiky hyaluronové kyseliny značené izotopem 111 In a možných rozdílů v závislosti na molekulové hmotnosti HA. HA je v organismech přirozeně se vyskytující glykosaminoglykan s řadou důležitých funkcí jak na orgánové, tak na buněčné úrovni, při fyziologických i patologických dějích. Její charakter fyziologické látky zároveň velmi znesnadňuje možnosti jejího sledování v organismu. Vytvořením vhodného derivátu a reprodukovatelného postupu značení této molekuly izotopem se stalo stěžejním bodem celé práce. V experimentální části byla molekula DTPA-HA, vytvořená na pracovišti společností CPN Dolní Dobrouč, značena známou metodou používanou běžně pro vazbu 111 In na molekulu DTPA. Byl vytvořen reprodukovatelný postup, při kterém je 0,4M acetátový pufr pH 5,5 smíchán se stejným objemem, gelovou filtrací přečištěné, DTPA-HA a požadovaným množstvím izotopu 111 In a celá směs je míchána 0,5h. Takto byly značeny molekuly DTPA- HA o třech molekulových hmotnostech 10, 100 a 400kDa, které se...
|
host ::
RSS.