|
|
Studium vlivu antiretrovirálních léčiv na transmembránový transport tenofoviru disoproxil fumarátu přes monovrstvu MDCKII-ABCB1 buněk
Repeľová, Beáta ; Červený, Lukáš (vedoucí práce) ; Čečková, Martina (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakológie a toxikológie Študentka: Beáta Repeľová Školiteľ: PharmDr. Lukáš Červený, Ph.D. Názov diplomovej práce: Studium vlivu antiretrovirálních léčiv na transmembránový transport tenofoviru disoproxil fumarátu přes monovrstvu MDCKII - ABCB1 buněk Tenofovir disoproxil fumarát (TDF), esterové proliečivo tenofoviru, sa radí medzi najvyužívanejšie komponenty kombinovanej antiretrovírusovej terapie. Typické je jeho široké uplatnenie a dobrá tolerovateľnosť pacientmi. Medzi faktory obmedzujúce biodostupnosť po orálnom podaní a distribúciu TDF, patrí liekový efluxný transportér P-glykoproteín (P-gp), ktorého je substrátom. Množstvo antiretrovírusových liečiv je známymi substrátmi, či inhibítormi P-gp, z čoho sa dá predpokladať vznik liekových interakcií na úrovni transmembránového transportu. Cieľom tejto práce bolo popísať vplyv súčasne podaných antiretrovírusových látok na transmembránový transport TDF cez monovrstu buniek MDCKII pomocou obojsmerného transportu a koncentračného ekvilibria. Vyhodnotením experimentov sme potvrdili, že TDF je substrátom P-gp. Po celú dobu trvania experimentov sme zaznamenávali vysoké hodnoty efluxného pomeru vyjadrujúceho transmembránový transport TDF cez monovrstvu parentných buniek, čo naznačovalo zapojenie...
|
|
|
Principy transportu léčiv přes placentu: nové aspekty pro farmakoterapii v těhotenství
Schönwälderová, Denisa ; Čečková, Martina (vedoucí práce) ; Pávek, Petr (oponent)
8. SOUHRN Po thalidomidové aféře se náhled na farmakologickou nedostupnost placenty významně změnil. Následně byl přijat názor, že placentu prostupuje v podstatě jakákoliv chemická látka. Jelikož je potřeba léčit chronické choroby matky i během těhotenství, strhla se vlna výzkumů, která měla dát této léčbě racionální podklad. Postupné získávání informací o jednotlivých složkách placentární bariéry umožnilo vznik in vitro a in vivo modelů, které podpořily studium léčiv. Syncytiotrofoblast hraje důležitou roli v rychlosti přestupu léčiv přes bariéru. Pro distribuci léčiv je nezbytné uvažovat změny ve farmakokinetice během těhotenství (vazba na bílkoviny, distribuční objem, krátký eliminační poločas, polarizace, pH gradient mezi sérem matky a plodu). Pro většinu léčiv je nejdůležitějším mechanismem transportu pasivní difuze. Klíčovou roli v definitivním prostupu do fetálního kompartmentu má skupina ABC proteinů, v placentě zastoupena především P-glykoproteinem, skupinou MRP transportních proteinů a ABCG2 transportérem. P-gp byl objeven jako první a je nejlépe prozkoumán. Bylo definováno mnoho jeho substrátů a inhibitorů, jejichž vzájemné interakce jsou stěžejní pro racionální farmakoterapie v těhotenství. I když byla v rámci vlastní placentární tkáně definována celá řada enzymů (včetně izoforem CYP450), zdá...
|
|
|
Antiproliferativní a kardioprotektivní potenciál nově syntetizovaných analogů dexrazoxanu.
Gavurová, Lucie ; Jirkovská, Anna (vedoucí práce) ; Čečková, Martina (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra Biochemických věd Kandidát: Lucie Gavurová Školitel: PharmDr. Anna Jirkovská, Ph.D. Název diplomové práce: Antiproliferativní a kardioprotektivní potenciál nově syntetizovaných analogů dexrazoxanu Antracyklinová antibiotika (daunorubicin, doxorubicin, epirubicin a další) stále tvoří základ protinádorové terapie mnoha druhů hematologických malignit a solidních nádorů. Jejich klinické použití je však omezeno nežádoucími účinky. Mezi nejzávažnější z nich patří chronická kardiotoxicita. Dexrazoxan je jediným dosud schváleným kardioprotektivem. Navzdory důkazům o jeho kardioprotektivní účinnosti je klinické použití dexrazoxanu omezeno. Objasnění mechanismu účinku a hlavně syntéza analogů může přispět k pochopení vztahu mezi strukturou a účinkem dexrazoxanu. V neposlední řadě může vést k nalezení struktury s výhodnějšími vlastnostmi a méně nežádoucími účinky. Cílem této diplomové práce bylo zjistit antiproliferační aktivitu nových analogů dexrazoxanu a jeho otevřeného metabolitu ADR-925 (JR-281B, JR-311, JR-306A, JR-306B, JR-232, JR-312B) a vliv těchto nových analogů na antiproliferační účinek daunorubicinu. V našich experimentech byla použita promyelocytární buněčná linie HL-60. Experimenty byly prováděny na 96-jamkových...
|
|
|
Hodnocení exprese vybraných ABC transportérů v placentě
Kučerová, Veronika ; Čečková, Martina (vedoucí práce) ; Karbanová, Sára (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Veronika Kučerová Školitel: doc. PharmDr. Martina Čečková, Ph.D. Konzultant: PharmDr. Lenka Ťupová, Ph.D. Název diplomové práce: Hodnocení exprese vybraných ABC transportérů v placentě Placenta je dočasný orgán, skrz který probíhá zásobování plodu živinami a kyslíkem z mateřské krve a naopak dochází k odvodu odpadních látek do mateřské krve v průběhu těhotenství. Přestup látek přes placentu je komplexní proces řízený řadou fyziologických mechanismů, mezi které je zahrnuta pasivní difúze, facilitovaná difúze či aktivní transport, jenž probíhá pomocí membránových transportérů za spotřeby energie. Přítomnost aktivních ABC efluxních transportérů v placentě je známá již dlouhou dobu a jejich funkce je spojována především s limitací vstupu škodlivých látek do placenty a dále do plodu, čímž přispívají k jeho ochraně. Mezi nejlépe popsané transportéry spadající do této skupiny řadíme P-glykoprotein (MDR1/ABCB1), "protein nádorové rezistence prsu" (BCRP/ABCG2) a "protein asociovaný s mnohočetnou lékovou rezistencí 2" (MRP2/ABCC2), jejichž exprese byla potvrzena na apikální membráně placentárního syncytiotrofoblastu omývaného mateřskou krví a dále "protein asociovaný s mnohočetnou lékovou rezistencí 1"...
|
|
|
Intra-amniotic Inflammation in Women with Preterm Labor with Intact Membranes - Clinical and Experimental Aspects
Stráník, Jaroslav ; Kacerovská Musilová, Ivana (vedoucí práce) ; Šimetka, Ondřej (oponent) ; Čečková, Martina (oponent)
SOUHRN Předčasný porod se zachovalým vakem blan (PTL) představuje přibližně 40 % všech předčasných porodů. PTL je často komplikován intraamniálním zánětem (IAI), který je charakterizován zvýšenou koncentrací zánětlivých mediátorů v plodové vodě. Na základě přítomnosti mikrobiální invaze do amniální dutiny (MIAC) se rozlišují dva klinické fenotypy IAI: i) intraamniální infekce, kdy jsou v plodové vodě přítomny mikroorganismy, a ii) sterilní IAI bez přítomnosti mikrobů v plodové vodě. Oba fenotypy IAI jsou spojeny s horšími neonatálními výsledky, což podtrhuje jejich klinickou závažnost. Oba fenotypy IAI vykazují kromě přítomnosti MIAC další odlišnosti v charakteristikách intraamniálního zánětu. Těmito rozdíly se zabývá klinická část disertace. Prvním specifickým cílem klinické části bylo stanovení koncentrací interleukinu (IL) - 6 v cervikální tekutině žen s PTL komplikovaným intraamniální infekcí a sterilním IAI. Druhým specifickým cílem bylo stanovení IgGFc-binding proteinu (FcgammaBP) v amniální a cervikální tekutině žen s PTL komplikovaným intraamniální infekcí a sterilním IAI. Oba specifické cíle klinické části této disertace byly zkoumány na stejné kohortě 79 žen s PTL. Přítomnost obou fenotypů IAI byla spojena se zvýšenými hladinami IL-6 v cervikální tekutině. Mezi jednotlivými fenotypy IAI však v...
|
|
|
Měření účinnosti nových inhibitorů acetylcholinesterasy pomocí Ellmanovy metody
Mackurová, Michaela ; Čečková, Martina (vedoucí práce) ; Pourová, Jana (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Vypracováno na: Univerzita obrany v Brně, Fakulta vojenského zdravotnictví v Hradci Králové, Katedra toxikologie a vojenské farmacie Kandidát: Mgr. Michaela Mackurová Vedoucí práce: Doc. PharmDr. Martina Čečková, Ph.D. Školitel-specialista: mjr. PharmDr. Vendula Hepnarová, Ph.D. Název diplomové práce: Měření účinnosti nových inhibitorů acetylcholinesterasy pomocí Ellmanovy metody Cholinesterasy (ChEs) patří k významné skupině enzymů našeho organismu. Nejznámější acetylcholinesterasa a butyrylcholinesterasa hrají důležitou roli v terapii řady onemocnění, mimo jiné i v terapii Alzheimerovy choroby (AD). Jedná se o neurodegenerativní chorobu, které se vyskytuje zejména u osob staršího věku. Patří mezi nejčastější formy demence a její výskyt stále stoupá. Doposud nebyla vyvinuta efektivní terapie AD, dostupná je léčba pouze symptomatická. Je proto nezbytné hledat taková terapeutika, která by byla schopna tuto závažnou nemoc zastavit či vyléčit. Cílém této práce bylo stanovení inbihiční koncentrace nově syntetizovaných potencionálních léčiv AD vůči oběma ChEs. Testováno bylo celkem 27 derivátů odvozených od takrinu, jež byly obohaceny o substituenty zajišťující nižší toxicitu a lepší penetraci do mozku....
|
|
|
Interakce gilteritinibu s transportéry OCT1 a OCT2; vztah ke konvenční terapii akutní myeloidní leukémie.
Novotná, Kateřina ; Čečková, Martina (vedoucí práce) ; Hofman, Jakub (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra Farmakologie a toxikologie Studentka: Kateřina Novotná Školitelka: doc. PharmDr. Martina Čečková, Ph.D. Název diplomové práce: Interakce gilteritinibu s transportéry OCT1 a OCT2; vztah ke konvenční terapii akutní myeloidní leukémie. Gilteritinib se řadí mezi relativně nově schválená léčiva ze skupiny FTL3 inhibitorů a je využíván primárně v léčbě relapsu či refrakterní akutní myeloidní leukémie a prokázanou mutací FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) receptoru. V rámci této diplomové práce byla zkoumána jeho schopnost interagovat s SCL membránovými transportními proteiny, konkrétně s transportéry OCT1 a OCT2, které zajišťují přenos endogenních látek a léčiv do buněk orgánů klíčových pro eliminaci (játra, ledviny), ale také do nádorových buněk. Na základě toho jsme chtěli otestovat potenciální interakci gilteritinibu s léčivy standardně využívanými v terapii AML (daunorubicin a mitoxantron). První jsme provedli akumulační studii na MDCKII buněčné linii transfekované pro expresi OCT1 a OCT2, abychom vyhodnotili, zda je gilteritinib je možným inhibitorem těchto transportérů a bude tak mít vliv na rozdílnou míru akumulace daunorubicinu a mitoxantronu. Následně byla provedena studie transportu gilteritinibu přes monovrstvu MDCKII-OCT1 a...
|
|
|
Role vybraných ABC a SLC transportérů v přestupu maraviroku přes buněčné membrány: vliv na transport v placentě
Matiašková, Zuzana ; Čečková, Martina (vedoucí práce) ; Vopršalová, Marie (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Zuzana Matiašková Školitelka: doc. PharmDr. Martina Čečková, Ph.D. Název diplomové práce: Role vybraných ABC a SLC transportérů v přestupu maraviroku přes buněčné membrány: vliv na transport v placentě Antiretrovirální léčivo maravirok patří do skupiny inhibitorů vstupu CCR5-tropního viru HIV do hostitelské buňky. V současné době je maravirok podáván v rámci kombinované antiretrovirální terapie (cART) především u dospělých a dětí starších dvou let, a též u těhotných žen pro snížení rizika přenosu viru HIV na plod. Znalost interakce maraviroku s lékovými transportéry v placentě je klíčová pro optimalizaci terapie v těhotenství, jak z pohledu efektivity, tak případných nežádoucích účinků. Maravirok je popsaným substrátem ABCB1 transportéru, který svou efluxní aktivitou v apikální membráně trofoblastu plní ochrannou roli pro plod. Výsledky nedávné studie na duální perfúzi lidské placenty nicméně naznačují, že do transplacentární farmakokinetiky maraviroku je pravděpodobně zapojeno více lékových transportérů, zejména těch působících v opačném směru než ABCB1. Cílem této práce bylo pomocí in vitro studií zjistit, zda maravirok interaguje s dalšími placentárními transportéry kromě ABCB1. Nejprve byla...
|
|
|
Predikce prostupu nových léčiv přes hematoencefalickou bariéru
Kobrlová, Tereza ; Soukup, Ondřej (vedoucí práce) ; Čečková, Martina (oponent) ; Fusek, Josef (oponent)
a klíčová slova V předkládané dizertační práci byla řešena problematika nedostatečného prostupu antidot otrav organofosforovými sloučeninami. V rámci práce byly vzájemně porovnány nové metody pro hodnocení schopnosti látek prostupovat do centrálního nervového systému (CNS). Tyto metody byly následně využity pro testování standardních i nově syntetizovaných potenciálních léčiv z této skupiny. Dále byly zkoumány způsoby, které by mohly prostup do CNS zlepšit. Vysoce toxické organofosforové sloučeniny jsou považovány za jedny z nejnebezpečnějších vojensky zneužitelných látek. Tyto sloučeniny inhibují enzym acetylcholinesterázu, čímž narušují cholinergní přenos v zasaženém organizmu a z tohoto důvodu jsou označovány jako nervově paralytické látky (NPL). Vysoká nebezpečnost NPL spočívá v jejich relativně snadné dostupnosti, vysoké toxicitě a nedostatečně účinné terapii. Jednou z hlavních překážek léčby těchto otrav je neschopnost reaktivátorů acetylcholinesterázy obnovujících činnost inhibovaného enzymu prostoupit v terapeutické koncentraci do CNS. Výzkum a vývoj nově syntetizovaných potenciálních léčiv vyžaduje pro posouzení jejich biologických vlastností vhodné in vitro metody. První část experimentální práce byla věnována vývoji a validaci nových metod pro posouzení penetrace látek hematoencefalickou...
|
|
|
Precizace predikce léčebné odpovědi protinádorové imunoterapie
Novotná, Jana ; Malý, Josef (vedoucí práce) ; Čečková, Martina (oponent)
Precizace predikce léčebné odpovědi protinádorové imunoterapie Autor: Mgr. Jana Novotná Konzultant rigorózní práce: doc. PharmDr. Josef Malý, Ph.D. Katedra sociální a klinické farmacie, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Univerzita Karlova Úvod a cíl: Protinádorová imunoterapie se v průběhu několika posledních let stala důležitou součástí léčby onkologicky nemocných pacientů. Cílem této práce bylo zhodnotit klinické parametry léčených pacientů a nalézt biologické markery, které by mohly mít prediktivní význam pro účinnost nebo naopak neúčinnost při léčbě pembrolizumabem nebo nivolumabem. Metodika: Výzkum byl založen na analýze dat pacientů léčených nivolumabem nebo pembrolizumabem v letech 2015-2020 na Onkologické klinice Všeobecné fakultní nemocnice v Praze. Pacienti byli rozděleni dle předem stanovených kritérií na respondéry a non-respondéry na základě jejich léčebné odpovědi. Posléze se zmapovaly jejich klinické parametry, včetně nežádoucích účinků na léčbu. U pacientů, jenž měli dostatek detekovatelného vzorku tkáně, byla provedena analýza prostřednictvím panelového sekvenování. Tímto byly získány nádorové genetické informace na úrovni DNA i RNA. Poté se hledala vzájemná korelace mezi nalezenými patogeními i jinými genomovými variantami a léčebnou odpovědí. Data byla popsána deskriptivní...
|
host ::
RSS.