|
|
Analogues of IGF-1 for the study of interactions of the hormone with the receptors for IGF-1 and insulin
Macháčková, Kateřina ; Jiráček, Jiří (vedoucí práce) ; Obšilová, Veronika (oponent) ; Šulc, Miroslav (oponent)
Insulin a hormony IGF jsou součástí komplexního systému tří navzájem si podobných hormonů (insulinu, IGF-1 a IGF-2) a jejich tří příbuzných receptorů (IR-A, IR-B a IGF-1R). Tento systém hraje důležitou roli v regulaci basální energetické rovnováhy organismu, v jeho růstu, vývoji, délce života, ale i ve vývoji onemocnění jako je diabetes mellitus, rakovina, akromegalie nebo Laronův nanismus. Navzdory strukturním podobnostem má každý hormon svou jedinečnou roli v organismu. Identifikace specifických strukturních motivů v insulinu, IGF-1 a IGF-2, které spouštějí specifické signalizační dráhy, by byla přínosem pro racionální návrh léčiv, pro bezpečnější léčbu diabetu, či účinnější léčbu rakoviny nebo růstových onemocnění. V této práci jsme se zaměřili na identifikaci takových strukturních motivů u hormonu IGF-1. Srovnání dat se studiemi prováděných paralelně s IGF-2 a insulinem by mohlo poskytnout komplexnější pohled na danou problematiku. Nejdříve jsme vyvinuli nezbytné metodologie pro přípravu analogů IGF-1. Vyvinuli jsme nový postup pro celkovou chemickou syntézu analogů IGF-1 založený na syntéze fragmentů IGF-1 na pevné fázi a jejich spojování pomocí cykloadice azidů a alkynů katalyzované ionty CuI . Paralelně jsme vyvinuli postup pro rekombinantní produkci IGF-1 a jeho analogů v E. coli. Abychom...
|
|
|
Carborane structural blocks in medicinal chemistry
Nekvinda, Jan ; Grüner, Bohumír (vedoucí práce) ; Machara, Aleš (oponent) ; Janoušek, Zbyněk (oponent)
Tato práce se zabývá karboranovými a metalakarboranovými klastry jako vhodnými molekulami pro medicinální chemii, základní chemií karboranových klastrů a v neposlední řadě jejich komplexaci do cyklodextrinů. Nejdůležitější část této práce je příprava sulfamidových derivátů kobalt bis(dikarbolidu). Sulfamidová skupina je připojena k metalakarboranovému uhlíku pomocí různě dlouhého alkylového řetězce. Tohoto bylo dosaženo abstrakcí kyselého vodíku z metalakarboranu působením lithné báze a následnou reakcí s elktrofilními činidly (PFA, oxiran a oxetan). Kaskádou organických reakcí jsme docílili požadovaného sulfamidu. Tyto látky byly pak testovány na dalších pracovištích in vitro a in vivo na aktivitu vůči enzymu Karbonická Anhydrasa IX (CA IX), který je spjatý s růstem tumoru. In vivo testy na myších ukázali, že tento typ látek je schopen efektivně snížit velikost tumoru v krátkém čase až o 30%. Tento výzkum pak pokračoval přípravou sulfonamidových látek odvozených z izomerní série karboranů. Ta spočívala v identické první reakci jako v předchozím případě až na jeden rozdíl, kdy byl použit výhradně oxetan jako elektrofil. Tím se docílilo přípravy propylhydroxy karboranů, které pak byly další kaskádou organických transformací převedeny na příslušné sulfonamidy. Tyto látky byly pak testovány in vitro,...
|
|
|
Synthesis of Neuraminidase binders suitable for theranostics
Berenguer Albiñana, Carlos ; Machara, Aleš (vedoucí práce) ; Cibulka, Radek (oponent) ; Soural, Miroslav (oponent)
(Czech) Četná onemocnění dýchacích cest jsou způsobena virem chřipky. Jejich závažnost se liší v závislosti na kmenu viru a na věku a zdraví hostitele. Chřipka je stále velkou zdravotní hrozbou zejména kvůli své přirozené náchylnosti k mutacím. Proto je nezbytné uvádět na trh každý rok nové vakcíny účinné proti mutovaným formám viru a snižovat tak riziko pandemií, které by tyto formy viru mohly vyvolat. Nedávný výskyt kmenů viru rezistentních vůči současné standardní léčbě chřipky (oseltamivir, zanamivir) dokazuje nutnost vývoje nových léčiv. Cílem této disertační práce je přispět k vývoji nových látek účinných proti viru chřipky. Toho může být dosaženo racionálním designem a optimalizací stávajících inhibitorů nebo prostřednictvím vysokokapacitního testování, které může nalézt strukturně nové inhibitory neuraminidasy a RNA-polymerasy. Schéma 1. Přehled strategie použité pro vývoj nových léčiv účinných proti chřipce. Přerušované šipky spojují inhibitory použité pro přípravu sond pro vysokokapacitní testování s enzymy, na které je sondami cíleno. V rámci optimalizace struktury oseltamiviru byly studovány modifikace v pozicích C-3 a C-5. Zatímco změny v pozici C-3 měly za cíl zvýšení aktivity způsobené běžnou mutací H274Y, substituce v pozici C-5 byly použity pro studium vazby inhibitoru do dutiny...
|
|
|
Příprava peptidů inhibujících interakci PA-BP1 chřipkové RNA polymerasy
Palacková, Miroslava ; Machara, Aleš (vedoucí práce) ; Veselý, Jan (oponent)
Tato bakalářská práce se zabývá přípravou peptidů inhibujících protein-proteinovou interakci PA-PB1 podjednotek vyskytující se v chřipkové RNA polymeráze. Cílem práce bylo provést modifikace objeveného minimálního peptidu na dvou tzv. "hot spotech" - místech, které nejvíce přispívají k interakci tohoto hexapeptid s PA podjednotkou. Nejprve byl modifikován hot spot A, čímž vznikla první řada produktů a následně byl optimalizován i druhý hot spot B. Tímto postupem byly připraveny dvě série peptidů. S ohledem na skutečnost, že jeden z připravených hexapeptidů obsahoval komerčně nedostupnou aminokyselinu, musela tato aminokyselina být připravena. Dále se bakalářská práce zabývá přípravou bicyklického peptidu obsahující sekvenci inhibitoru a zároveň i peptidickou sekvenci, jenž umožňuje průchod peptidu přes buněčnou membránu. Klíčová slova: syntéza, peptidy, inhibitory, chřipka, polymerasa
|
|
|
Role kresby postavy v orientačním testu školní zralosti
Michálková, Anna ; Klusák, Miroslav (vedoucí práce) ; Presslerová, Pavla (oponent)
Rigorózní práce pojednává o roli kresby mužské postavy v Jiráskově Orientačním testu školní zralosti. Cílem práce je příspěvek k rozvoji teorie testovaných schopností. Empirickým materiálem jsou výkony dětí předškolního věku v Orientačním testu školní zralosti, včetně toho pro verbální myšlení a ve vybraném souboru Ravenových barevných progresivních matic. Sběr dat probíhal ve dvou fázích, s odstupem 4 měsíců. Výchozí otázkou je, zda bude výkon v kresbě mužské postavy těsněji korelovat s výkony v těch dalších úkolech, které jsou rovněž orientované na myšlení neverbální (vs. verbální) a o infralogických vztazích (vs. logických). Ukázalo se, že tomu tak není, že za korelacemi stojí spíše míra povšechné rozumové úrovně. Při analýze korelací z hlediska vývoje v daném časovém interval, byl vývoj v kresbě mužské postavy uchopen jako proměnná fungující synchronně s vývojem v dalších úkolech, a také byl v první fázi uchopen jako nezávislá proměnná a také jako proměnná závislá. Při uplatnění přísnějších nároků na míru korelace se ukázalo, že v předškolním věku v intervalu 4 měsíců výchozí úroveň schopnosti kresby mužské postavy neovlivňuje významným způsobem vývoj v dalších oblastech, slabší korelace poté nacházíme např. s Obkreslením skupiny bodů, kde Kresba mužské postavy funguje jako závislá i nezávislá...
|
|
| |
|
| |
|
|
Synthesis of polycyclic compounds containing quaternary carbon centers
Vašíček, Tomáš ; Matoušová, Eliška (vedoucí práce) ; Míšek, Jiří (oponent)
V rámci předložené diplomové práce byla vypracována metoda přípravy polykarbocyklických sloučenin obsahujících kvartérní uhlíková centra jako součást triquinanového skeletu. Klíčovou reakční sekvencí vedoucí k přípravě těchto karbocyklů byla Pd-katalyzovaná tandemová cyklizace/Suzuki cross-couplingová reakce následovaná halokarbocyklizací. V první části syntetického projektu byl připraven modelový kyslíkatý polycyklický derivát. V druhé části syntézy byly úspěšně připraveny 3 nové polykarbocyklické sloučeniny obsahující kvartérní uhlíková centra. K syntéze odpovídající výchozí látky pro klíčovou reakční sekvenci byl vyvinut postup založený na alkylaci diethyl-malonátu. Uvedená metoda může sloužit jako nový způsob přípravy polykarbocyklických přírodních látek. Klíčová slova: syntéza, polycyklické sloučeniny, kvartérní centra, katalýza
|
|
|
Experimentální softwarový hudební nástroj řízený změnou intenzity světla
Laborová, Anna ; Rajmic, Pavel (oponent) ; Dlouhý, Dan (vedoucí práce)
Práce představuje návrh a realizaci experimentálního softwarového syntezátoru Ljós užívající snímaní intenzity světla jako ovládacího prvku. Nástroj je realizován v prostředí programu Max/MSP a platformy Arduino, tělo ovladače je zhotoveno za pomocí technologie 3D tisku. Těžiště experimentálnosti spočívá v interaktivitě ovládání. Uživatel mění parametry syntezátoru pomocí světelného zdroje, konkrétně jeho intenzity.
|
|
|
Optimalizace syntézy 32-hydroxydotriakontanové kyseliny
Sommerová, Veronika ; Opálka, Lukáš (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
1 Abstrakt Acylceramidy patří do podskupiny ceramidů s ultradlouhým řetězcem. Jsou klíčovými komponenty extracelulární lipidové matrix stratum corneum, ve které hrají důležitou roli pro správnou funkci kožní bariéry (brání nadměrné ztrátě vody a průniku exogenních substancí a patogenů do organismu). Kyselina 32-hydroxydotriakontanová je jedna z kyselin, které tvoří skelet všech acylceramidů. V molekule acylceramidů je karboxylová skupina této kyseliny navázána na primární amino skupinu sfingoidní báze a ω-hydroxylová skupina je esterifikována kyselinou linolovou. Kyselina 32-hydroxydotriakontanová se může ve stratum corneum vyskytovat jako součást volného acylceramidu nebo může být kovalentně navázána na povrch korneocytů a tvořit "první lamelu", která poté slouží jako základ pro správnou orientaci ostatních lipidů v matrix. Současná literatura popisuje syntézu 32-hydroxydotriakontanové kyseliny, ale pouze s relativně nízkými celkovými výtěžky. Nejproblematičtější částí syntézy se jeví být spojování dvou kratších fragmentů vedoucích ke vzniku ultradlouhého řetězce. Hlavním cílem této práce byla optimalizace reakčních podmínek a zvýšení výtěžnosti přípravy ultradlouhé kyseliny se zaměřením na tento nejkomplikovanější krok. První možností, jak zvýšit výtěžek bylo modifikovat reakční podmínky v dříve popsané...
|
host ::
RSS.