|
|
Studium genové exprese faktorů signální dráhy oxysterolů u pacientek s karcinomem prsu
Kloudová, Alžběta ; Souček, Pavel (vedoucí práce) ; Vopálenský, Václav (oponent)
Hormonální terapie je běžnou součástí léčby karcinomu prsu u nádorů exprimujících estrogenové a progesteronové receptory. Tato terapie má za cíl zabránit proliferativním účinkům hormonů skrze příslušné receptory a inhibovat tak růst nádoru. Část nádorů je ovšem k této terapii rezistentní navzdory expresi hormonálních receptorů, přičemž důvody této rezistence nejsou v současné době zcela objasněny. Oxysteroly jsou hydroxylované deriváty cholesterolu, které by mohly ve vzniku této rezistence hrát roli. Jejich působení může ovlivňovat účinky hormonální terapie a zároveň některé signální dráhy vedoucí k nádorové progresi. Tato práce přináší výsledky analýzy exprese genů kódujících proteiny ovlivněné působením oxysterolů, proteiny metabolismu a transportu oxysterolů, transkripční faktory a proteiny signálních drah, které mohou souviset s účinky oxysterolů v buňce. Na základě porovnání expresního profilu mezi tumory lišícími se v expresi estrogenových receptorů a porovnání s klinicko-patologickými daty identifikuje kandidátní geny pro další studium. To by mohlo v konečném výsledku vést k vytvoření nových diagnostických markerů pro terapii karcinomu prsu. Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)
|
|
|
Seskviterpeny v protinádorové terapii
Ambrož, Martin ; Skálová, Lenka (vedoucí práce) ; Hodek, Petr (oponent) ; Souček, Pavel (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra biochemických věd Kandidát: Mgr. Martin Ambrož Školitel: Prof. RNDr. Lenka Skálová, Ph.D. Název disertační práce: Seskviterpeny v protinádorové terapii. Nedílnou součástí léčby onkologických onemocnění je chemoterapie. V současnosti se ukazuje jako výhodnější kombinovaná terapie, složená z více druhů protinádorových látek. Kombinovaná terapie omezuje pravděpodobnost rozvoje rezistence, zároveň umožňuje podávat nižší jednotlivé dávky a tím předcházet rozvoji nežádoucích účinků spojených s působením proti jiným tkáním. Nově zkoumanými složkami kombinované terapie jsou i přírodní látky, konkrétně seskviterpeny. Cílem disertační práce bylo studovat účinky silice voskovníku červeného (Myrica rubra, MEO) a vybraných seskviterpenů v kombinované protinádorové terapii. Zaměřili jsme se nejen na potenciální schopnost seskviterpenů zvýšit účinnost klasických cytostatik (doxorubicin, oxaliplatina, 5-fluorouracil), ale i na problematiku možných interakcí seskviterpenů s léčivy, které by mohly být způsobené modulačními účinky seskviterpenů na enzymy metabolizující léčiva a další xenobiotika. K experimentům jsme využili řadu buněčných nádorových i nenádorových linií, primární kultury izolovaných hepatocytů i in vivo modely zdravých i tumorizovaných...
|
|
|
Biomarkery prognózy a účinnosti terapie ovariálního karcinomu
Cerovská, Ela ; Souček, Pavel (vedoucí práce) ; Schierová, Michaela (oponent)
Ovariální karcinom je závažné nádorové onemocnění s nejvyšší mortalitou mezi gynekologickými malignitami. Doposud nejsou k dispozici optimální metody včasné diagnostiky, určení prognózy ani predikce účinnosti terapie, což vede k odhalení nemoci v pokročilých stadiích a ke značnému omezení účinnosti léčby. Velkým problémem při léčbě pacientek je také vznik rezistence ke konvenčním léčivům a častý návrat onemocnění. Hlavním cílem předkládané práce byla identifikace nových potenciálních prognostických a terapeutických biomarkerů, jejichž zavedení do klinické praxe by mohlo pomoci zlepšit terapeutický přístup k ovariálnímu karcinomu. Diplomová práce poskytuje výsledky analýzy exprese genů, jejichž proteiny se účastní transportu, metabolizmu a mechanizmu působení platinových derivátů a taxanů, dále regulace buněčného cyklu a signalizace. Hladina exprese byla měřená na úrovni transkriptu v nádorové a kontrolní ovariální tkáni, kde byly vyhodnoceny rozdíly. Exprese v nádorech byla dále porovnána s klinickými daty pacientek a ze získaných výsledků byly vybrány kandidátní geny, ABCA2 a PRC1, pro další analýzy. U kandidátních genů bylo stanoveno množství proteinu v nádorové a kontrolní tkáni a byla provedena genotypizační analýza vybraných dědičných jednonukleotidových polymorfizmů v DNA z periferní krve...
|
|
|
Mechanismus enzymové aktivace karcinogenů a léčiv systémem cytochromů P450
Indra, Radek ; Stiborová, Marie (vedoucí práce) ; Souček, Pavel (oponent) ; Koblihová, Jitka (oponent)
12 Abstrakt Environmentální polutant benzo[a]pyren (BaP) je prokazatelným lidským karcinogenem, který se po aktivaci cytochromy P450 (CYP) kovalentně váže na DNA. V rámci dizertační práce byl studován vliv jednotlivých složek systému monooxygenas se smíšenou funkcí (MFO), systému lokalizovanému v membráně endoplasmatického retikula, na metabolismus benzo[a]pyrenu a na tvorbu aduktů BaP s DNA. Zaměřili jsme se především na porovnání vlivu cyt b5 na tento metabolismus a potenciál cyt b5 sloužit jako donor elektronů v rámci reakčního cyklu cytochromu P450 1A1. Tento vliv byl studován jednak z pohledu tvorby metabolitů BaP, a jednak z pohledu tvorby jeho aduktů s DNA. Byl také studován vliv dvou expresních systémů pro cytochrom P450 1A1 (prokaryotický a eukaryotický), na jeho účinnost v metabolismu BaP. Vliv cyt b5 na účinnost monooxygenasového systému byl studován i s další cizorodou látkou, rostlinným alkaloidem ellipticinem, jenž vykazuje protinádorové účinky. Jeho protinádorový efekt, stejně jako vedlejší účinky, závisí na jeho metabolické aktivaci cytochromy P450. Významný z tohoto hlediska je zejména CYP3A4. Ten byl proto použit i v našich experimentech. Dále byla v práci studována vhodnost laboratorního potkana sloužit jako model metabolického osudu BaP v lidském organismu. Při studiu...
|
|
|
Studie oblasti Sadová v Brně
Souček, Petr ; Radimský, Michal (oponent) ; Matuszková, Radka (vedoucí práce)
Diplomová práce se zaměřuje na posouzení dopravní infrastruktury v oblasti Sadová v Brně a uvádí návrh řešení vybraných problémů. Práce vychází jak z vlastního průzkumu a měření v rámci lokality, tak z dat shromážděných ze všech dostupných zdrojů, přičemž jako podklad pro zpracování analýzy jednotlivých lokalit byla použita metodika CDV o provádění bezpečností inspekce pozemních komunikací v souladu se směrnicí EU 2008/96/EC. Detailní hodnocení rizik je provedeno u čtyř lokalit v oblasti, u kterých jsou identifikovány problémy a je uveden návrh jejich řešení. Ve vztahu k VHD dále práce hodnotí jednotlivé zastávky MHD, identifikuje zásadní nedostatky a obsahuje i návrh komplexního řešení, pokud jde o jejich umístění. Návrh obsahuje i vhodná místa pro realizaci přechodů pro chodce na ulici Kociánka.
|
|
|
Study on the role of pharmacokinetic mechanisms of drug resistance in new anticancer drugs with focus on solid tumors
Vagiannis, Dimitrios ; Hofman, Jakub (vedoucí práce) ; Souček, Pavel (oponent) ; Zendulka, Ondřej (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra Farmakologie a Toxikologie Kandidát Mgr. Dimitrios Vagiannis Školitel RNDr. Jakub Hofman, Ph.D. Název disertační práce Studium role farmakokinetických mechanizmů lékové rezistence u nových protinádorových léčiv se zaměřením na solidní tumory Protinádorová chemoterapie je důležitým nástrojem při léčbě nádorových onemocnění. Ačkoliv dochází k rapidnímu progresu ve vývoji nových protinádorových léčiv, fenomén mnohočetné lékové rezistence (MDR) i nadále představuje zásadní překážku vedoucí k selhání farmakoterapie u onkologických pacientů. MDR je založena na farmakodynamických i farmakokinetických mechanizmech. Farmakokinetická MDR zahrnuje působení lékových efluxních transportérů a biotransformačních enzymů, které snižují množství (aktivní formy) léčiva v nádoru. Zatímco role transportérů v MDR byla detailně prozkoumána, účast biotransformačních enzymů stále není plně zřejmá. Tato práce se věnuje studiu role cytochromů P450 (CYPs) v cytostatické rezistenci. Dále se zaměřuje na modulaci farmakokinetické MDR s využitím lékových interakcí nových cílených protinádorových léčiv. V poslední části se věnuje ověření in vitro výsledků na ex vivo modelech explantů odvozených z nádorových biopsií získaných od pacientů. V naší nejnovější publikaci...
|
|
|
Analýza nádorové predispozice a funkční analýza variant nejasného významu
Stolařová, Lenka ; Kleibl, Zdeněk (vedoucí práce) ; Eckschlager, Tomáš (oponent) ; Souček, Pavel (oponent)
Průměrně 5-10% všech onkologických onemocnění vzniká u pacientů s dědičnými nádory, kteří mohou mít mutace v desítkách až stovkách nádorových predispozičních genů. Fenotypy se u nosičů mutací překrývají, proto je paralelní vyšetření panelů genů metodou volby v diagnostice. V naší laboratoři jsme připravili univerzální panel i panel určený k cílené analýze specifického nádorového onemocnění, které nám umožnily identifikovat genetické alterace u pacientek s karcinomem prsu a ovaria, pacientů s melanomem, a dalšími nádorovými onemocněními v ČR. Výsledky analýz sekvenování nové generace (NGS) ukazují, že nejčastější genetickou příčinou v ČR u karcinomu ovaria jsou dědičné mutace v BRCA1 (u 24% neselektovaných pacientek) a u maligního melanomu CDKN2A (u 2 % rizikových pacientů). Přítomnost dědičných alterací je klinicky významným fenoménem ovlivňujícím prognózu i léčbu onemocnění. Interpretaci nálezů NGS však komplikuje přítomnost variant nejasného významu (VUS). Na interpretaci VUS v hlavních predispozičních genech BRCA1 a BRCA2 se podílíme v rámci mezinárodního konsorcia ENIGMA (Evidence-based Network for the Interpretation of Germline Mutant Alleles). Naše i mezinárodní výsledky nejvíce studované skupiny dědičných nádorových onemocnění - pacientek s karcinomem prsu a ovaria ukazují, že třetím...
|
|
|
Studium úlohy genetických faktorů v prognóze a predikci účinků chemoterapie karcinomu prsu
Hlaváč, Viktor ; Souček, Pavel (vedoucí práce) ; Hodek, Petr (oponent) ; Liška, Václav (oponent)
Karcinom prsu je nejčastějším nádorovým onemocněním žen u nás i ve světě. Jednou z překážek úspěšné léčby je mnohočetná léková resistence. Může být způsobena různými faktory, jako jsou nadměrná exprese ABC transportérů nebo nedostatečná exprese SLC transportérů, působení enzymů metabolizujících léčiva, variabilita cílů cytostatik, selhání apoptózy nebo zvýšená kapacita reparačních genů. Cílem této práce bylo hledat vztahy genů transportu a metabolismu s prognózou nebo odpovědí na léčbu pacientek s karcinomem prsu. Z hlediska preventivní medicíny je tento cíl klíčový pro naplnění potřeby jak sekundární, tak i terciární prevence nádorových onemocnění, tj. hledat způsoby, jak zvolit optimální léčbu, zabránit progresi onemocnění do obtížně léčitelných stádií a eliminovat vedlejší účinky léčby. Expresní profil kazetových transportérů vázajících ATP (ABC, 49 genů), cytochromů P450 (CYP, 10 genů), aldoketoreduktáz (AKR, 13 genů) a karbonylreduktázy 1 byl sledován v nádorové tkáni a v okolní nenádorové kontrolní tkáni pacientek s karcinomem prsu léčených neoadjuvantní chemoterapií. Vybrané geny byly na základě rozdílné exprese mezi nádorovou a kontrolní tkání a na základě vztahů s klinickými daty stanoveny na nezávislém adjuvantně léčeném souboru pacientek a protein v nádorové tkáni byl potvrzen pomocí...
|
|
|
Studium úlohy genetických faktorů v prognóze a predikci účinku chemoterapie u pacientek s karcinomem prsu
Brynychová, Veronika ; Souček, Pavel (vedoucí práce) ; Macůrek, Libor (oponent) ; Stružinská, Ivana (oponent)
Změny v regulaci apoptózy a buněčného cyklu se uplatňují při vzniku nádoru, při jeho progresi i při rezistenci k protinádorové léčbě. Cílem této práce bylo stanovit význam kaspáz buněčné smrti a regulátorů cytokineze jako možných prognostických a prediktivních markerů u pacientek s karcinomem prsu. Kromě stanovení transkriptu vybraných genů v nádorových a kontrolních tkáních získaných od pacientek s karcinomem prsu jsme se zaměřili na význam alternativních sestřihových variant kaspáz a jejich potenciální geneticky podmíněnou regulaci. Získaná data jsme hodnotili v souvislosti s klinicko-patologickou charakteristikou nádorů, délkou přežívání pacientek bez návratu onemocnění a s odpovědí pacientek na neoadjuvantní chemoterapeutickou léčbu. Součástí práce bylo stanovení expresních hladin na proteinové úrovni a ověření významu vybraných kandidátů pro účinek chemoterapie pomocí funkční studie. Hladiny transkriptu kaspáz 2, 3, 7, 8, 9 a 10, specificky detekovaných sestřihových variant kaspáz 2S, 2L, 3A a B, 3S, 9A, 9B a 8L, a hladiny transkriptu regulátorů cytokineze KIF14 a CIT v karcinomech prsu nesouvisely s délkou bezpříznakového přežívání pacientek ani s odpovědí pacientek na neoadjuvantní léčbu. Zvýšená exprese alternativní antiapoptické varianty kaspázy 9B na úkor hlavní proapoptické varianty 9A,...
|
|
|
Studium signálních drah modulujících mnohočetnou lékovou rezistenci
Dvořák, Pavel ; Souček, Pavel (vedoucí práce) ; Daum, Ondřej (oponent) ; Benson, Veronika (oponent)
Studium signálních drah modulujících mnohočetnou lékovou rezistenci V úvodu dizertační práce je na podkladě literární rešerše podán přehled problematiky rezistence nádorových buněk na podávanou chemoterapii, včetně mechanismů jejího vzniku a teorie nádorových kmenových buněk. Teoretická část se dále více zaměřila na dvě témata - úloha ATP-binding cassette (ABC) transportních proteinů a chromosomových abnormalit při vzniku nádorové rezistence. U obou hlavních témat je zdůrazněn jejich možný terapeutický potenciál při léčbě zhoubných nádorů. Výsledkovou část dizertační práce tvoří komentáře k pěti původním pracím, na kterých se uchazeč podílel v roli hlavního autora. První komentovaná práce přináší argumenty ve prospěch hypotézy o existenci genových expresních profilů ABC genů, které jsou společné pro více typů zhoubných nádorů (nádory prsu, kolorekta a pankreatu) a mají klinický význam. Tyto obecné expresní profily ABC genů by mohly vytvářet nový charakteristický rys kancerogeneze. Druhá práce přinesla hlubší poznání skupiny pacientů s akutní myeloidní leukemií, kteří po dvou pokusech o dosažení remise tohoto nádorového onemocnění nedosáhli kompletní cytogenetické remise. Na základě výsledků třetí práce je možné doporučit vyčlenění skupiny pacientů s primárními myelodysplastickými syndromy a...
|
host ::
RSS.