|
|
Úloha fosfolipáz A2 v mechanismu kardioprotekce indukované adaptací na chronickou hypoxii
Míčová, Petra ; Novotný, Jiří (vedoucí práce) ; Kuda, Ondřej (oponent) ; Kazdová, Ludmila (oponent)
Kardiovaskulární onemocnění, především akutní infarkt myokardu, jsou jednou z hlavních příčin úmrtí ve vyspělých zemích světa včetně České republiky. Jednou z možností, jak zvýšit odolnost myokardu proti akutnímu ischemicko-reperfúznímu (I/R) poškození, je adaptace na chronickou hypoxii. Molekulární mechanismus tohoto jevu však není podrobně znám. Je zřejmé, že funkce srdce závisí na zachování membránové integrity a buněčné homeostáze kardiomyocytů. Z tohoto pohledu jsou životně důležitými enzymy fosfolipázy A2 (PLA2), které se uplatňují při remodelaci a obnově buněčných membrán. Svou činností také generují lipidové signální molekuly - volné mastné kyseliny (FA) a také 2-lyzofosfolipidy. V srdci se vyskytují zástupci tří skupin PLA2 - cytosolické PLA2 (cPLA2), na kalciu nezávislé PLA2 (iPLA2) a sekretorické PLA2 (sPLA2). Cílem práce bylo sledovat v myokardu levé komory dospělých potkanů kmene Wistar následující: 1) Vliv intermitentní hypobarické hypoxie (IHH; 8 hodin/den, 5 dnů/týden, 5 týdnů, ~ 7000 m) na zastoupení celkové a fosforylované cPLA2α (p-cPLA2α, Ser505 ) a dále iPLA2 a sPLA2IIA, jakož i signálních proteinů aktivujících cPLA2α a rovněž cílů tohoto enzymu. 2) Vliv reaktivních forem kyslíku (ROS) za podmínek IHH na expresi celkové a fosforylované cPLA2 a dále iPLA2, sPLA2IIA a složení FA...
|
|
|
Úloha proteinkinasy C a jejích cílových proteinů v mechanismu kardioprotekce
Holzerová, Kristýna ; Hlaváčková, Markéta (vedoucí práce) ; Alán, Lukáš (oponent) ; Vízek, Martin (oponent)
Mortalita kardiovaskulárních onemocnění je stále vysoká a pravděpodobně bude mít v budoucnu tendenci se spíše zvyšovat. Přestože byla popsána řada způsobů, jak odolnost myokardu vůči ischemicko-reperfúznímu poškození zvýšit, minimum z nich bylo přeneseno do klinické praxe. Kardioprotektivní působení chronické hypoxie bylo popsáno již v 60. letech minulého století. Jeho detailní mechanismus nebyl doposud objasněn, ale byla identifikována řada komponent, které se zde uplatňují. Jednou z nich je proteinkinasa C (PKC). Úloha PKC byla podrobně popsána v mechanismu ischemického preconditioningu, její zapojení v mechanismu kardioprotekce vyvolané hypoxií však zůstává nejasné. Jedním z důvodů je množství isoforem PKC, které mají mnohdy protichůdné účinky, a také různorodost používaných hypoxických modelů. V souvislosti s kardioprotekcí jsou nejčastěji zmiňovány isoformy PKCδ a PKCε. Cílem mé práce bylo analyzovat změny těchto isoforem PKC na dvou různých kardioprotektivních modelech hypoxie - intermitentní hypobarické (IHH) a kontinuální normobarické hypoxii (CNH). Zároveň jsme po adaptaci na IHH sledovali cílové proteiny PKCδ a PKCε, které by mohly být do mechanismu kardioprotekce zapojeny. Jednalo se o proteiny spojené s apoptosou a autofagií, s dynamikou mitochondrií, odstraňováním toxických aldehydů,...
|
|
|
Myocardial tolerance to ischemia/reperfusion injury - possible protective mechanisms
Alánová, Petra ; Neckář, Jan (vedoucí práce) ; Nováková, Olga (oponent) ; Vaněčková, Ivana (oponent)
Ischemická choroba srdeční představuje hlavní příčinu mortality v České republice a v dalších ekonomicky vyspělých zemích světa. Účinky ischemické choroby srdeční bývají připisovány patologickým změnám vyvolaným její akutní formou, infarktem myokardu. Tato disertační práce se pokusila přispět k celosvětové snaze o hlubší porozumění mechanismů, které by dokázaly ochránit srdce před důsledky ischemicko/reperfuzního (I/R) poškození. Disertační práce je založena na čtyřech publikacích - zatímco první tři jsou přijaté do tisku, čtvrtá se nachází v recenzním řízení. V první studii jsme prokázali úlohu oxidu dusnatého (NO) v mechanismu účinku chronické hypoxie (CH). Zjistili jsme, že exogenně zvýšená dostupnost NO stejně jako inhibice fosfodiesterázy typu 5 vede ke zvýšené ischemické toleranci srdcí normoxických i chronicky hypoxických potkanů. Účinky obou zásahů nebyly aditivní, což napovídá o zapojení signalizace spojené s NO v kardioprotektivním účinku CH. Druhá studie pokračovala ve studiu molekulárních mechanismů spojených s kardioprotekcí vyvolanou CH. Ukázali jsme, že protektivní efekt CH na velikost infarktu je spojen se zvýšenou koncentrací tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α) a TNF-α receptoru R2. Ve třetí studii jsme sledovali účinek dexrazoxanu (DEX), dosud jediného klinicky schváleného...
|
|
|
Myocardial tolerance to ischemia/reperfusion injury - possible protective mechanisms
Alánová, Petra
Ischemická choroba srdeční představuje hlavní příčinu mortality v České republice a v dalších ekonomicky vyspělých zemích světa. Účinky ischemické choroby srdeční bývají připisovány patologickým změnám vyvolaným její akutní formou, infarktem myokardu. Tato disertační práce se pokusila přispět k celosvětové snaze o hlubší porozumění mechanismů, které by dokázaly ochránit srdce před důsledky ischemicko/reperfuzního (I/R) poškození. Disertační práce je založena na čtyřech publikacích - zatímco první tři jsou přijaté do tisku, čtvrtá se nachází v recenzním řízení. V první studii jsme prokázali úlohu oxidu dusnatého (NO) v mechanismu účinku chronické hypoxie (CH). Zjistili jsme, že exogenně zvýšená dostupnost NO stejně jako inhibice fosfodiesterázy typu 5 vede ke zvýšené ischemické toleranci srdcí normoxických i chronicky hypoxických potkanů. Účinky obou zásahů nebyly aditivní, což napovídá o zapojení signalizace spojené s NO v kardioprotektivním účinku CH. Druhá studie pokračovala ve studiu molekulárních mechanismů spojených s kardioprotekcí vyvolanou CH. Ukázali jsme, že protektivní efekt CH na velikost infarktu je spojen se zvýšenou koncentrací tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α) a TNF-α receptoru R2. Ve třetí studii jsme sledovali účinek dexrazoxanu (DEX), dosud jediného klinicky schváleného...
|
|
|
Úloha PGC1 v kardioprotektivních mechanismech
Jeřábková, Adéla ; Horníková, Daniela (vedoucí práce) ; Kolář, David (oponent)
Jednou z hlavních příčin úmrtí na světě jsou kardiovaskulární choroby. Vědci se proto zabývají mechanismy, které navozují kardioprotekci. Kardioprotekce je všeobecný patofyziologický pojem, pod kterým rozumíme ochranu myocytů před poškozením ischemií a následným reperfuzním postižením, zánětem, hypertenzí a toxickými a degenerativními změnami včetně některých typů apoptózy. Jedním z méně rozšířených způsobů kardioprotekce je i chladová adaptace. Adaptivní termogeneze je důležitou součástí energetické homeostázy a obrany proti obezitě, metabolické poruše ohrožující srdce. V adaptivní termogenezi hraje velmi důležitou roli rodina PGC proteinů. Tato práce shrnuje současný stav literatury v problematice chladové adaptace, zejména pak roli PGC-1 α a jeho působení na buněčné i tkáňové úrovni. Exprese mRNA PGC-1α je silně zvyšovaná v hnědém tuku a příčně pruhovaném svalstvu myší vystavených chladu. PGC-1α rovněž zvyšuje transkripční aktivitu PPAR-γ a thyroidního hormonálního receptoru na rozpřahujícím proteinu UCP-1 (uncoupling protein). UCPs (uncoupling proteins) jsou malé proteiny lokalizované na vnitřní straně mitochondriální membrány, které usnadňují transport protonů, propouštějí je po koncentračním gradientu bez syntézy ATP a tak generují teplo.
|
|
|
Úloha sfingosinkinasy v kardioprotekci
Pospíšilová, Barbora ; Nováková, Olga (vedoucí práce) ; Kolář, David (oponent)
Sfingosin-1-fosfát (S1P) je bioaktivní mediátor s kardioprotektivním účinkem. Jeho vznik je katalyzovaný enzymem sfingosinkináza (SK). Ta se vyskytuje ve dvou izoformách sfingosinkináza 1 a 2. Přestože SK1 má antiapoptické vlastnosti a SK2 proapoptotické, obě jsou nedílnou součástí působení S1P ve tkáních. S1P je schopen ovlivňovat osud buňky intracelulárně nebo extracelulárně. Extracelulární působení vede přes S1P receptory umístěné na plazmatické membráně buněk. V srdeční tkáni se vyskytují tři z pěti S1P receptorů spřažených s G-proteiny (S1P1, S1P2, S1P3). Navázáním S1P na tyto receptory dochází ke spuštění sledu reakcí vedoucích ke kardioprotekci. Pokusy se S1P přidaným do média s kardiomyocyty potvrdily, že zvyšuje jejich přežití. S1P redukuje rozsah infarktu u myokardu vystaveného ischemii a reperfúzi. Za podmínek ischemického preconditioningu (IPC) a postconditioningu (IPOST), kde se jedná o krátké periody ischemie aplikované před nebo po hlavní ischemii, dochází vzhledem k uvolnění S1P ke zvýšení přežití buněk a rychlejší obnově hemodynamické funkce v srdeční tkáni. Účinky S1P a jeho role v kardioprotekci jsou zkoumány na modelových organismech především myších. Důkazem kardioprotektivního účinku S1P byly experimenty s využitím knock-out (KO) genů, kde došlo k eliminaci kardioprotektivního...
|
|
|
Kardioprotekce navozená změnou abiotických faktorů vnějšího prostředí
Kubátová, Hana ; Vybíral, Stanislav (vedoucí práce) ; Žurmanová, Jitka (oponent)
Kardiovaskulární choroby jsou celosvětově jednou z nejčastějších příčin úmrtí. Široké pozornosti se proto dostává metodám snižujícím ischemicko-reperfuzní poškození vznikající v důsledku akutního infarktu myokardu. Preconditioning navozený po aplikaci ischemie, chladu nebo cvičením snižuje velikost infarktu a výskyt ventrikulárních arytmií. Přesný mechanismus účinku není zcela znám, ale důležitou roli v něm hraje udržení vápníkové homeostázy v buňce, otevření draslíkových ATP dependentních kanálů (KATP) a naopak zabránění otevření póru způsobujícího změnu propustnosti mitochondriální membrány (MPTP). Kardioprotektivní účinek byl prokázán i u chronického působení hypoxie a pravidelné pohybové aktivity a alespoň částečně závisí na posílené činnosti antioxidačních enzymů a otevření KATP. V zimě se zvyšuje riziko infarktu myokardu u široké skupiny pacientů. U otužilců dochází ke snížení stresu při vystavení chladovému podnětu. Mírný stres je ale pro navození kardioprotekce naprosto nezbytný. Bohužel v současnosti není k dispozici dostatek informací o vlivu dlouhodobé adaptace na chlad na snížení velikosti infarktu myokardu. Některé studie ale naznačují, že otužování by se vedle pravidelné fyzické námahy mohlo stát další široce dostupnou metodou prevence kardiovaskulárních onemocnění.
|
|
|
Úloha fosfolipáz A2 v kardioprotekci indukované kontinuální normobarickou hypoxií v myokardu potkana
Kyclerová, Eva ; Nováková, Olga (vedoucí práce) ; Novotný, Jiří (oponent)
V poslední době jsou studovány různé způsoby aktivace endogenních signálních drah vedoucích ke zvýšení odolnosti myokardu před ischemicko/reperfúzním (I/R) poškozením. Jedním z nich je i adaptace na chronickou hypoxii, u které bylo prokázáno, že snižuje výskyt a závažnost komorových arytmií, zlepšuje obnovu postischemických kontraktilních funkcí srdce a především snižuje rozsah infarktu myokardu. Vzhledem k tomu, že je funkce srdce závislá na udržení membránové integrity kardiomyocytů, jsou velice významné fosfolipázy A2 (PLA2), které se podílejí na opravě buněčných membrán. Rovněž jsou důležitou složkou protektivních signálních drah, protože štěpí membránové fosfolipidy za produkce lipidových signálních molekul. Objasnění role PLA2 a přesného mechanizmu jejich působení v signálních drahách vedoucích ke kardioprotekci by mohlo být podstatné pro prevenci a léčbu kardiovaskulárních onemocnění. Proto byl v této diplomové práci studován vliv kontinuální normobarické hypoxie (CNH) na relativní zastoupení srdečních PLA2 (sekretorické - sPLA2IIA, na kalciu nezávislé - iPLA2, cytozolické - cPLA2α a její fosforylované formy - p-cPLA2α), a také proteinů účastnících se aktivace a fosforylace právě cPLA2α (proteinkinázy Cα - PKCα, extracelulárních signálem regulovaných kináz 1 a 2 - ERK 1/2, proteinu o...
|
|
|
Ischemická tolerance srdcí hypertenzních potkanů
Jelínek, Jan ; Neckář, Jan (vedoucí práce) ; Sotáková, Dita (oponent)
Cílem této bakalářské práce bylo shrnout současné poznatky vlivu ischemicko-reperfuzního poškození na myokard hypertenzních jedinců. První část je zaměřena na popis ischemie, reperfuze a změn metabolizmu myokardu při těchto dějích. Mezi tyto změny patří například nekróza či apoptóza buněk myokardu. Druhá část popisuje zatím známé kardioprotektivní fenomény. Porovnává jejich účinky a detailněji popisuje signalizaci preconditioningu, druhého okna preconditioningu a postconditioningu. Třetí část je zaměřena na popis rizikových faktorů souvisejících s ICHS a hypertenzí. Dále také na dělení hypertenze, způsoby klinické a experimentální léčby hypertenze, popis vybraných laboratorních kmenů hypertenzních potkanů. V poslední části bakalářské práce popisuji vliv hypertenze na I-R poškození v laboratorních studiích. Ve většině studií byl použit kmen spontánně hypertenzních potkanů. Jako normotenzní kontrola byl nejčastěji používán kmen Wistar-Kyoto. Pro některé další experimenty byl použit transgenní kmen potkanů TGR. Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)
|
|
|
Úloha oxidačního stresu v kardioprotekci vyvolané tělesným cvičením.
Kyclerová, Eva ; Nováková, Olga (vedoucí práce) ; Kašparová, Dita (oponent)
Kardiovaskulární onemocnění jsou hlavní příčinou úmrtí ve vyspělých zemích. Je známo, že srdeční sval může jako odpověď na stres aktivovat endogenní protektivní dráhy, a tak zvýšit odolnost před ischemicko/reperfúzním (I/R) poškozením. Protektivní dráhy zahrnují celou řadu signálních molekul a důležitou úlohu zde hrají reaktivní formy kyslíku (ROS). ROS se uplatňují v kardioprotekci vyvolané po různých stimulech, jako je chronická hypoxie, preconditioning a také tělesné cvičení. Bylo prokázáno, že pravidelné tělesné cvičení vede k pozitivní adaptaci, která přirozeným způsobem chrání srdce před poškozením. Pro správné fungování srdce je důležitá vyvážená tvorba ROS a jejich odstraňování prostřednictvím antioxidačního ochranného systému. Za patologických stavů, jako je I/R, dochází k nadprodukci ROS, tedy k oxidačnímu stresu, který se na poškození srdce podílí. ROS však nemusí přispívat jen k poškození, v mírných koncentracích, vznikajících například během tělesného cvičení, jsou důležitými signálními molekulami podílejícími se na stimulaci řady dějů vedoucích ke kardioprotekci. Mírně zvýšený oxidační stres chrání srdce tak, že zvyšuje kapacitu antioxidační ochrany, stimuluje angiogenezi, aktivuje biogenezi mitochondrií a fyziologickou hypertrofii. Prozkoumání přesné role ROS v ochraně srdce vyvolané tělesným...
|
host ::
RSS.