|
|
Neuroprotective effects of novel anorexigenic analogs of prolactin-releasing peptide (PrRP) in models of neurodegeneration in vitro and in vivo
Mengr, Anna ; Maletínská, Lenka (vedoucí práce) ; Sumová, Alena (oponent) ; Hampl, Aleš (oponent)
Alzheimerova choroba (AD) je progresivní mozková porucha charakterizovaná extracelulárními beta amyloidními (Aβ) plaky, intracelulárními neurofibrilárními klubky tvořenými hyperfosforylovaným proteinem Tau a zánětem. Vzhledem k tomu, že obezita a diabetes mellitus 2. typu (T2DM) byly stanoveny jako rizikové faktory pro rozvoj neurologických poruch, anorexigenní a antidiabetické peptidy, jako je peptid uvolňující prolaktin (PrRP), se zdají být potenciálními neuroprotektivními látkami. V první části práce byly studovány molekulární mechanismy účinku přirozeného PrRP31 a jeho lipidovaného analogu palm11 -PrRP31 v buněčné linii lidského neuroblastomu SH-SY5Y. Oba peptidy významně aktivovaly signální dráhy typické pro insulin podporující přežití a růst buněk. Kromě toho PrRP31 a palm11 -PrRP31 zvýšily životaschopnost buněk a potlačily apoptózu v buňkách SH-SY5Y stresovaných methylglyoxalem. Druhá část práce byla zaměřena na neuroprotektivní a protizánětlivé účinky v mozku APP/PS1 myší, modelu Aβ patologie, po subkutánním podávání palm11 -PrRP31 po dobu 2 měsíců. Palm11 -PrRP31 signifikantně snížil množství Aβ plaků a mikrogliózu v hipokampech, kortexech a mozečku. Kromě toho palm11 -PrRP31 zvýšil synaptogenezi a zmírnil centrální zánět a apoptózu v hipokampu myší APP/PS1. Ve třetí části práce byl...
|
|
|
Effects of stable analogs of anorexigenic neuropeptides in models of metabolic syndrome
Mráziková, Lucia ; Maletínská, Lenka (vedoucí práce) ; Kříž, Jan (oponent) ; Bardová, Kristina (oponent)
Obezita je celosvětový zdravotní problém, ale účinná léčba je nedostatečná. Anorexigenní neuropeptidy, jako je peptid uvolňující prolaktin (PrRP), mají potenciál pro léčbu obezity a s ní spojených komplikací. Ve své přirozené formě mají tyto látky určité nevýhody, například: špatnou biologickou dostupnost, nízkou stabilitu a neschopnost procházet hematoencefalickou bariérou po periferním podání. V naši laboratoři byly navrženy lipidizované analogy PrRP. Lipidizace činí tento peptid stabilnějším a schopným působit centrálně po periferním podání. Cílem této disertační práce bylo prozkoumat dlouhodobý antiobezitní účinek PrRP palmitoylovaného na pozici 11 (palm11 -PrRP31) a objasnit tak mechanismy účinku tohoto peptidu. Ke studiu obezity a metabolických parametrů souvisejících s obezitou byly použity tři modely: Wistar Kyoto (WKY) potkani s obezitou navozenou vysokotukovou dietou (DIO) s intaktním leptinem a leptinovým receptorem, a experimentální modely s narušenou funkcí leptinu: ob/ob myši s deficitem leptinu a fa/fa potkani s narušenou signalizací leptinu. Příjem vysokotukové diety zvýšil u WKY potkanů tělesnou hmotnost. Tito potkani vykazovali silnou glukózovou intoleranci a zvýšenou mRNA expresi enzymů regulujícich de novo lipogenezi. Léčba palm11 -PrRP31 vedla k signifikantnímu snížení...
|
|
| |
|
| |
|
|
Nové farmakologické intervence ovlivňující příjem potravy se zaměřením na anorexigenní neuropeptidy: peptid CART (cocaine-and amphetamine-regulated transcript) a peptid uvolňující prolaktin (PrRP)
Maixnerová, Jana ; Maletínská, Lenka (vedoucí práce) ; Zorad, Štefan (oponent) ; Skálová, Lenka (oponent)
Disertační práce je zaměřena na charakterizaci biologické aktivity dvou nedávno objevených anorexigenních neuropeptidů: peptidu CART (cocaine- and amphetamineregulated transcript) a peptidu uvolňujícího prolaktin (PrRP). Strukturně-aktivitní studie fragmentů reprezentujících různé části CART(61-102) charakterizovala jak jejich vazbu k feochromocytomálním buňkám PC12, tak jejich schopnost ovlivnit příjem potravy. Výsledky ukázaly, že pro uchování biologické aktivity peptidu CART je nezbytná kompaktní struktura obsahující disulfidické můstky. V druhé části práce byl prokázán synergistický účinek periferně podaného cholecystokininu (CCK) a centrálně podaného peptidu CART na příjem potravy u hladových myší. Anorexigenní účinek peptidu CART byl zvýšen podprahovou dávkou CCK, zatímco antagonista receptoru CCK1 účinek blokoval. Ve třetí části práce byl testován příjem potravy po simultánním podání orexigenního neuropeptidu Y s peptidem CART nebo CCK jak u štíhlých myší, tak u myší obézních po působení glutamátem sodným (MSG). U obézních MSG myší s lézemi v nucleu arcuatu bylo prokázáno, že anorexigenní účinek centrálně podaného peptidu CART zůstává zachován, zatímco periferně podaný CCK u těchto myší na příjem potravy nepůsobí z důvodu nefunkční signalizace leptinu. V závěrečné části byla ve třech...
|
|
|
Peptidy regulující příjem potravy a jejich lipidované analogy v možném využití pro léčbu obezity a kachexie
Buková, Anna-Marie ; Maletínská, Lenka (vedoucí práce) ; Janovská, Petra (oponent)
Navzdory kvalitním životním podmínkám se v posledních letech zvyšuje počet osob nacházejících se ve stavu, kdy je celkový příjem potravy nebo jednotlivých nutrientů nedostatečný, nadbytečný či nevyvážený. Při nadbytečném příjmu potravy dochází ke zmnožování tukové tkáně a rozvíjí se nadváha až obezita, což je spojeno se zvýšeným rizikem onemocnění diabetem 2. typu, kardiovaskulárními chorobami či některými typy rakoviny. Nedostatečný příjem potravy se může projevit například na funkci imunitního systému, což s sebou přináší zvýšené riziko infekce či špatné hojení ran. Kromě primární podvýživy se můžeme setkat i s podvýživou jako sekundárním projevem jiného onemocnění. Stav ztráty hmotnosti a podvýživy vzniklý v důsledku jiného onemocnění označujeme jako tzv. kachexii. Ta je vážnou komplikací terapie primárního onemocnění. V současné době se kromě zavedených přístupů k léčbě uvedených chorob některé studie zabývají možnostmi léčby s využitím sloučenin majících vliv na regulaci příjmu potravy. Jednou ze skupin těchto látek jsou peptidy, schopné příjem potravy snižovat (anorexigenní peptidy) či zvyšovat (orexigenní peptidy). K těmto přirozeně se v organismu vyskytujícím látkám jsou rovněž hledána analoga s vlastnostmi příznivějšími pro použití v praxi. Jednou z možností jsou i analoga lipidovaná, mezi...
|
|
| |
|
|
Peptidové hormony ovlivňující příjem potravy a jejich analogy jako potenciální látky pro léčbu obezity
Nagelová, Veronika ; Maletínská, Lenka (vedoucí práce) ; Vybíral, Stanislav (oponent)
Obezita je v dnešní době významným celosvětovým zdravotním problémem. Každoročně se zvyšuje množství osob s obezitou (BMI > 30 kg . m-2 ) a nadváhou (BMI > 25 kg . m-2 ). Obezita není jen kosmetickým nedostatkem, ale vede k mnoha závažným zdravotním komplikacím, především ke kardiovaskulárním chorobám, metabolickým poruchám apod. Můžeme ji definovat jako nadměrné množství tělesné tukové tkáně. Její rozvoj je často ovlivněn energetickým příjmem, který převažuje nad energetickým výdejem. Mnohé studie se v současnosti zabývají vlivem různých látek, které by potenciálně mohly působit jako léky pro snižování hmotnosti. Peptidové hormony, jimiž se tato práce zabývá, můžeme rozdělit na dlouhodobě působící (leptin, inzulín, ghrelin) a krátkodobě působící (např. cholecystokinin, glukagonu podobný peptid 1, peptid YY, peptidy CART, melanokortinový systém, neuropeptid Y a hormon koncentrující melanin). Dále lze peptidy rozdělit podle jejich působení na příjem potravy na anorexigenní a orexigenní. Anorexigenní peptidy snižují příjem potravy, orexigenní působí opačně.
|
|
|
Charakterizace molekulárních komponent kanabinoidní signalizace
Hájková, Alena ; Blahoš, Jaroslav (vedoucí práce) ; Vyklický, Ladislav (oponent) ; Maletínská, Lenka (oponent)
Kanabinoidní receptor 1 (CB1R), hlavní mediátor endokanabinoidní signalizace v mozku, patří do rozsáhlé skupiny receptorů spřažených s G-proteiny. CB1R se vyskytuje v neuronech, především presynapticky, kde moduluje synaptickou plasticitu. Detailní pochopení molekulárního mechanismu synaptické neurotransmise je klíčové pro odhalení příčin mozkových dysfunkcí a k vývoji nových terapeutických přístupů. Molekulární interakce CB1R jsou zkoumány především v souvislosti s poruchami příjmu potravy (obezita, anorexie), drogovou závislostí, vnímáním bolesti, nespavostí a některými psychickými onemocněními. Tato práce odhaluje nového interakčního partnera CB1R, kterým je protein Src homology 3- domain growth factor receptor-bound 2-like (endophilin) interacting protein 1 (SGIP1). Jedná se o intracelulární protein lokalizovaný, stejně jako CB1R, převážně v axonálních zakončeních, kde je zapojen do procesu klathrinové endocytózy. U myší je jeho zvýšená exprese spojována s disregulací energetické rovnováhy a vývojem obezity. Výsledky práce prokazují vliv přítomnosti SGIP1 na signalizaci CB1R prostřednictvím ERK1/2, zatímco G-proteinová signalizace zůstává nezměněna. SGIP1 brání internalizaci CB1R z buněčného povrchu a prodlužuje jeho interakci s β-arrestinem2. Zároveň se nám podařilo prokázat in vivo...
|
|
|
Neuroprotective effects of food intake regulating peptides in vitro and in vivo
Kasperová, Barbora Judita ; Maletínská, Lenka (vedoucí práce) ; Vaněk, Ondřej (oponent)
Alzheimerova nemoc (AN) je jedním z nejzávažnějších onemocnění současnosti. Patogeneze AN je dosud neznámá, a tudíž neexistuje účinná léčba. AN je charakterizována dvěma neuropatologickými znaky, a to tvorbou extracelulárních senilních plaků amyloidního β peptidů a intracelulárních neurofibrilárních spletí proteinu Tau. Mnohé experimentální studie potvrdily, že metabolické poruchy jako je diabetes mellitus 2. typu (DM2T) či obezita výrazně přispívají právě k rozvoji kognitivních poruch a tedy i k rozvoji AN. V této diplomové práci byl zkoumán potenciální neuroprotektivní vliv peptidů ovlivňujících příjem potravy a to jak v in vitro experimentech, tak in vivo. Jako první byl zkoumán potenciální neuroprotektivní vliv liraglutidu, analogu glukagonu podobného peptidu 1 užívaného jako léku proti DM2T, peptidu uvolňujícího prolaktin a jeho pamitoylovaného analogu palm11 -PrRP31 po působení toxického methylglyoxalu na buněčnou linii SH-SY5Y. Bylo prokázano, že peptidy samotné nejsou toxické a signifikantně nesnižují viabilitu SH-SY5Y buněk. Testované peptidy vykazovaly preventivní účinky proti cytotoxicitě a buněčné smrti indukované toxickým methylglyoxalem. Dále byl sledován neuroprotektivní účinek palm11 -PrRP31 na hyperfosforylaci proteinu Tau a aktivaci markerů neurogeneze v hipokampech THY-Tau22 myší...
|
host ::
RSS.