|
|
Syntéza prekurzorů fluorescenčního polyenového ceramidu
Říha, Michal ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Kandidát: Michal Říha Školitel: Doc. PharmDr. Kateřina Vávrová, Ph.D. Název diplomové práce: Syntéza prekurzorů fluorescenčního polyenového ceramidu Ceramidy, komplexní skupina lipidů patřící mezi sfingolipidy, mají významné funkce v mnoha dějích v živých soustavách. Jejich zásadní význam spočívá jednak v buněčné signa- lizaci, jednak ve spoluvytváření funkční kožní bariéry. Při výzkumu lipidů jsou často využívána fluorescenčně značená lipidová analoga. Moderní způsob fluorescenčního značení lipidových molekul představují polyenové lipidy, v nichž je fluorofor tvořen systémem pěti konjugovaných dvojných vazeb. Polyenové lipidy díky své struktuře jedinečně napodobují své přirozené předlohy. Tato práce zkoumá možnosti syntézy fluorescenčního polyenového ceramidu a přináší prekurzory jeho syntézy, to znamená klíčové látky, použitelné pro přípravu cílového znače- ného ceramidu. Fluorofor bylo plánováno lokalizovat ve sfingosinové části molekuly, aby mohly být v budoucnu studovány vlastnosti analogů s různou délkou acylového řetězce. Byly navrženy a vyzkoušeny tři syntetické přístupy. První přístup (Syntéza A) spočíval v navázání terminálního alkynu nesoucího polyenový fluorofor na Garnerův aldehyd....
|
|
|
Use of lactones in acylceramide synthesis
Moravčík, Štefan ; Opálka, Lukáš (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
5 Abstrakt Acylceramidy, podskupina ceramidov s ultradlhými reťazcami sú esenciálnou zložkou extracelulárnej lipidovej matrix v najvrchnejšej vrstve kože, stratum corneum. Majú nezastupiteľnú funkciu v prežití cicavcov na súši. Hlbšie pochopenie ich funkcie vo fyziológii a patofyziológii kože a ich terapeutického použitia je obmedzené ich limitovanou dostupnosťou. Analýza povrchových lipidov osla (E. asinus) ukázala, že v týchto lipidoch sa nachádza až 56 % nerozvetvených ω-laktónov (equolidov), z ktorých 51,2 % tvorí nenasýtený dotriakontanolid a 41,3 % nenasýtený triakontanolid. Tieto laktóny sa svojou dĺžkou reťazca zhodujú s najbežnejšou dĺžkou acylového reťazca acylceramidov (30 a 32 atómov uhlíka) a mohli by teda nájsť uplatnenie pri ich totálnej syntéze. Cieľom tejto práce bolo izolovať nenasýtený ω-laktón s 32 uhlíkovým skeletom (dotriakontanolid) zo zmesi povrchových lipidov osla, následne ho hydrogenovať a previesť na vhodný prekurzor (sukcinimidyl ester) a nájsť tak čo najjednoduchšiu syntetickú cestu jeho premeny na acylceramidy. Vyskúšali sme mnoho syntetických ciest. Od priamej aminolýzy laktónu, cez reakciu s N- hydroxysukcinimidom v rôznych reakčných podmienkach po otvorenie laktónu na draselnú soľ ω-hydroxykyseliny, nasledované reakciou s disukcinimidyl karbonátom. Avšak všetky reakčné...
|
|
|
Syntéza fluorescenčních polyenových ceramidů
Škarda, Filip ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
Filip Škarda Syntéza polyenových fluorescenčních ceramidů Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická Fakulta v Hradci Králové 2014 Ceramidy jsou sloučeniny patřící mezi lipidy, přesněji sfingolipidy. Tato skupina lipidů hraje velmi významnou roli při mnoha biologických pochodech. Ceramidy se účastní v roli druhého posla programové buněčné smrti a dalších metabolických pochodů v buňce, jsou součástí biochemických dějů při tvorbě sfingomyelinu a velmi zásadní roli hrají jako součást lipidové matrix rohové vrstvy kůže při bariérové funkci epidermis. Ukázalo se, že ceramidy ovlivňují nebo jsou ovlivňovány různými kožními onemocněními, při atopické dermatitidě pozorujeme výrazný úbytek ceramidů v kůži. Není však jisté, jestli se jedná o příčinu nebo následek onemocnění. Projevy onemocnění jako je psoriáza nebo atopická dermatitida zlepšují topicky podávané ceramidy. Ty napomáhají k regeneraci lipidové vrstvy kožní bariéry a zabraňují tak dalšímu vysušování pokožky a zhoršení nemoci. Mechanismus jakým tyto topicky podávané ceramidy fungují, není však zcela objasněn. Právě proto je zapotřebí najít správnou metodiku, která by tento mechanismus objasnila a pomohla tak k lepšímu pochopení a léčbě kožních onemocnění. Jednou z možností je vizualizace mechanismu zavedením fluoroforu do molekuly ceramidu. Již se...
|
|
|
Enantioselective synthesis of homoallylic alcohols using chiral N-oxide organocatalysts
Mikušek, Jiří ; Pour, Milan (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
Abychom rozšířili dřívější výzkum,1 rozhodli jsme se dále prozkoumat schopnosti organokatalyzátoru (+)-METHOX katalyzovat allylace nearomatických, α,β-konjugovaných aldehydů pomocí allyltrichlorosilanu v prostředí CH3CN. Tato práce se zabývá syntézou pěti nových homoallylických alkoholů s vysokou enantioselektivitou (≤ 96% ee). O HR + SiCl3 METHOX 10 mol% CH3CN -30 řC R OH * (S) 96% ee N+ O- OMe OMe OMe (+)-METHOX 1 Malkov, A. V.; Bell, M.; Castelluzzo, F.; Kočovský, P. Org. Lett. 2005, 7, 3219
|
|
|
Development of novel cholinesterase modulators
Górecki, Lukáš ; Korábečný, Jan (vedoucí práce) ; Mičuda, Stanislav (oponent) ; Roh, Jaroslav (oponent)
Název: Výzkum nových modulátorů cholinesteras Autor: Mgr. Lukáš Górecki Abstrakt Enzym acetylcholinesterasa (AChE) je klíčovým komponentem cholinergních synapsí a nervosvalových spojích. Její biologická funkce je nezbytná pro všechny zástupce živočišné říše. Z patofyziologického hlediska je zapojena do řady onemocnění jako Alzheimerova choroba (AD, z anglického Alzheimer's disease) nebo Myasthenia gravis. Význam tohoto enzymu může taktéž být prokázán tím, že se AChE stala spolehlivým terčem pro řadu insekticidů. Mimo jiné nejtoxičtější skupina chemických bojových látek (nervově paralytické látky; NPL) rovněž cílí na tento enzym. V této disertační práci jsme se zaměřili na AChE ze tří různých aspektů, jako cíl proti AD, jako insekticidy a jako enzym, který musí být reaktivován po intoxikaci organofosforovými sloučeninami. Už od dob nástupu takrinu jako prvního léčivého přípravku proti AD v roce 1993, AChE inhibitory jsou velkou skupinou látek cílící proti tomuto onemocnění. Některé z nich byly i úspěšně uvedeny do klinické praxe (např. donepezil). V dnešní době však stále neexistuje úspěšná léčba tohoto multifaktoriálního onemocnění. Moderní postupy vývoje léčiv se snaží zaměřit na více cílů najednou přípravou takzvané multi-cílové látky (MTDL, z anglického multi-targeted directed ligand). V této práci je...
|
|
|
Syntéza ortho-kondenzovaných heterocyklů jako prekurzorů pro syntézu azaftalocyaninových barviv
Gela, Petr ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Kopecký, Kamil (oponent)
Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra Katedra anorganické a organické chemie Kandidát Mgr. Petr Gela Konzultant PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Název rigorózní práce Syntéza ortho-kondenzovaných heterocyklů jako prekurzorů pro syntézu azaftalocyaninových barviv Chemie sloučenin obsahující tetrazolové jádro zaznamenává v posledních letech nebývalý rozmach. Sloučeniny obsahující tetrazol nacházejí uplatnění v mnoha odvětvích průmyslu, zvláště pak ve farmacii. Tetrazolová skupina může vystupovat jako bioisosterní náhrada karboxylu díky blízkým fyzikálně-chemickým vlastnostem. Nejvýznamnější látky obsahující tetrazol se používají k léčbě hypertenze. V této práci jsme se soustředili na přeměny tetrazolového cyklu na heterocyklus jiný. Z tetrazolového jádra mohou vznikat v závislosti na podmínkách reakce cykly s různým počtem atomů i heteroatomů. Nově vzniklý cyklus může být i součástí ortho- kondenzovaného systému. Pro naši práci byly nejvýznamnější přeměny, při kterých reaguje 5-substituovaný tetrazol se 6-substituovaným 5-chlorpyrazin-2,3-dikarbonitrilem. Výsledkem této reakce je odpovídající [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-5,6-dikarbonitril. V rámci této práce bylo připraveno a charakterizováno 8 dosud nepopsaných sloučenin tohoto typu. Tyto sloučeniny byly dále použity jako...
|
|
|
Synthesis of benzothiazole derivatives as potential DNA Gyrase-B inhibitors
Gottsteinová, Iva ; Špulák, Marcel (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie University of Ljubljana Faculty of Pharmacy Department of Medicinal Chemistry Kandidát: Iva Gottsteinová Školitelé: assoc. prof. Dr. Janez Ilaš, PharmDr. Marcel Špulák, Ph.D. Název diplomové práce: Syntéza derivátů benzothiazolu jako potenciálních inhibitorů DNA gyrázy-B Cílem této práce byla syntéza derivátů benzothiazolu jako potenciálních inhibitorů gyrázy-B. První struktury byly navrženy jako analoga alkaloidu oroidinu získaného z mořské houby Angelas oroides. Úspěšnou sérií látek s vysokou inhibiční aktivitou byly deriváty 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[1,2-d]thiazolu. Série derivátů benzothiazolu byla navržena, tak aby došlo ke zvýšení inhibiční aktivity. 6-nitrobenzo[d]thiazol-2-amin, který sloužil jako výchozí látka, byl substituován v poloze 2 a 6 různými substituenty. V druhé části se tato diplomová práce soustředila na přípravu 3,4-dichloro-5-methyl- 1H-pyrrol-2-carboxylátu ve velkém množství. Tato sloučenina byla využita jako substituent v dalších reakcích.
|
|
|
Příprava a fotofyzikální hodnocení tetrapyridoporyrazinů vhodných pro fotodynamickou terapii
Čermák, Pavel ; Nováková, Veronika (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
Karlova Univerzita v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Katedra biofyziky a fyzikální chemie Kandidát: Pavel Čermák Školitel: Doc. PharmDr. Veronika Nováková, PhD. Název diplomové práce: Příprava a fotofyzikální hodnocení tetrapyridoporyrazinů vhodných pro fotodynamickou terapii Tetra-3,4-pyridoporfyraziny jsou aza-analoga ftalocyaninů. Jejich rozsáhlý konjugovaný systém dvojných vazeb jim umožňuje absorbovat světlo v blízké infra-červené oblasti absorpčního spektra. Díky jejich schopnosti generovat singletový kyslík mohou být tyto látky potenciálně použity jako fotosenzitizéry při fotodynamické terapii (PDT). Mechanismus této terapeutické metody je založen na současném působení tří složek- fotosenzitizéru, světla a kyslíku. Světlem excitovaný fotosenzitizér je schopen předat nabytou energii tkáňovému kyslíku, který se takto mění v cytotoxický singletový kyslík. PDT je výhodná díky vysoké selektivitě, nízké toxicitě, minimální invazivitě a rychlému účinku. Cílem této práce byla syntéza a hodnocení ve vodě rozpustných tetrapyridoporfyrazinů vhodných pro PDT. Rozpustnost ve vodě byla zajištěna kvarternizací aminů, tvorbou solí (protonizací) či přípravou nosičových systémů (hydrofilní emulze). Dále byla hydrofilita zvyšována navázáním nenabitých hydrofilních substituentů (OH)....
|
|
|
Syntéza 5-substituovaných tetrazolů - srovnání klasických metod syntézy s metodami využívajícími mikrovlnné záření
Gela, Petr ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Hrabálek, Alexandr (oponent)
1. Abstrakt Chemie 5-substituovaných tetrazolů zaznamenává v posledních deseti letech nebývalý rozmach. 5-substituované tetrazoly nacházejí uplatnění v mnoha odvětvích průmyslu, především pak ve farmacii. 5-substituovaný tetrazol představuje v mnoha případech optimální izosterní náhradu karboxylové skupiny, a to díky blízkým fyzikálně-chemickým vlastnostem. Výhodou pak je i jeho odolnost k metabolické degradaci. Asi nejznámějším příkladem užití 5-substituovaných tetrazolů je skupina antihypertenziv, antagonistů receptorů angiotenzinu II, tzv. "sartanů". Průlom v přístupu k syntéze 5-substituovaných tetrazolů nastal po uveřejnění práce W.G.Finnegana v roce 1958. V následujících letech bylo publikováno mnoho postupů, které vycházely právě z výše uvedené práce. Nejnovějším trendem v chemii tetrazolů je užití mikrovlnné aktivace namísto konvenčního ohřevu. V naší práci jsme se zabývali efektivitou mikrovlnné aktivace ve srovnání s konvenčním ohřevem u několika metod přípravy 5-substituovaných tetrazolů. Jako modelovou reakci jsme zvolili přípravu 5-fenyl-1H-tetrazolu ze snadno dostupného benzonitrilu. Zjistili jsme, že u většiny z námi provedených syntéz překvapivě nedošlo k signifikantnímu zkrácení reakčního času ani zvýšení výtěžku při použití mikrovlnné aktivace. Dále jsme se zabývali přípravou biologicky...
|
|
|
Syntéza nitroheteroaromátů s potenciální antimykobakteriální aktivitou
Bartoš, Lukáš ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Vinšová, Jarmila (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organické a bioorganické chemie Autor: Lukáš Bartoš Školitel: doc. PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Název diplomové práce: Syntéza nitroheteroaromátů s potenciální antimykobakteriální aktivitou Tuberkulóza (TB) je rozšířené infekční onemocnění, které je způsobeno především bakterií Mycobacterium tuberculosis. Na základě dat Světové zdravotnické organizace je TB stále mezi 10 nejčastějšími příčinami úmrtí na světě. V roce 2019 onemocnělo TB celosvětově okolo 10 milionů lidí a 1,4 milionu této nemoci podlehlo. TB patří mezi hlavní příčiny úmrtí ve skupině HIV pozitivních osob. Tato práce je založena na předchozím úspěšném objevu sloučenin s významnou antituberkulotickou aktivitou, konkrétně 1,5- a 2,5-disubstituovaných tetrazolů a 2,5- disubstituovaných oxadiazolů nesoucích 3,5-dinitrobenzylsulfanylovou skupinu, které vykázaly minimální inhibiční koncentraci (MIC) 0,03 µM proti M. tuberculosis (tzn. nižší MIC v porovnání s léčivy první linie isoniazidem nebo rifampicinem). V této práci jsme studovali vliv náhrady 3,5-dinitrofenylové skupiny za 5-nitrofurylovou a vliv umístění této skupiny na antimykobakteriální aktivitu sloučenin. Pokusili jsme se rovněž o přípravu látek s 5-nitropyridin-3-ylovou skupinou namísto 3,5- dinitrofenylové. Byly...
|
host ::
RSS.