|
|
Deriváty chinazolinu jako látky s potenciální bronchodilatační aktivitou III
Abo El Dahabová, Mona ; Špulák, Marcel (vedoucí práce) ; Vinšová, Jarmila (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organické a bioorganické chemie Autor práce: Mona Abo El Dahabová Vedoucí práce: PharmDr. Marcel Špulák, Ph.D. Název diplomové práce: Deriváty chinazolinu jako látky s potenciální bronchodilatační aktivitou III Astma a CHOPN jsou celosvětově závažná onemocnění, která jsou medikována pomocí bronchodilatačných působících látek. Na základě předchozího výzkumu jsem připravila deriváty chinazolinu obměnou struktury (-)vasicinonu, které vykázaly slibnou bronchodilatační aktivitu. Reakce probíhaly především mechanismem nukleofilní substituce, tj. navázáním příslušného nukleofilu na daný intermediát. Deriváty jsem izolovala ve formě jak terciárního aminu, tak ve formě kvarterní amoniové sole. U většiny připravených látek jsem stanovila jejich bronchodilatační aktivitu na ex vivo trachee potkana, což nám naznačilo možné modifikace struktury předlohové sloučeniny. Klíčová slova: Astma, CHOPN, muskarinové receptory, (-)vasicinon, chinazoliny, bronchodilatační aktivita.
|
|
|
Syntéza agonistů myšího CAR receptoru
Jirsová, Michala ; Špulák, Marcel (vedoucí práce) ; Palát, Karel (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organické a bioorganické chemie Kandidát: Ing. Michala Jirsová Školitel: PharmDr. Marcel Špulák Ph.D. Název diplomové práce: Syntéza agonistů myšího CAR receptoru Tato práce je zaměřena na syntézu potenciálních agonistů myšího CAR receptoru. Jedná se o strukturní obměny předlohové molekuly TCPOBOP, kdy byl jeden ze dvou pyridinových cyklů ze struktury vynechán a fenylový fragment byl substituován elektron donorovými i akceptorovými funkčními skupinami. Syntézy byly uskutečněny na základě nukleofilní aromatické substituce vycházející z 2,3,5-trichlorpyridinu a příslušně obměněného fenolu. Byla připravena série dvaceti derivátů pyridinu, u nichž byl stanoven jejich potenciální agonismus/antagonismus vůči myšímu CAR receptoru. Pět z testovaných látek vykazovalo slabý aktivační účinek, ovšem u dalších tří látek byla pozorována potenciální inhibiční aktivita. Tyto připravené sloučeniny byly rovněž testovány pro ověření jejich potenciální toxicity na HepG2 buněčné linii, bakteriích, mykobakteriích a fungálních kmenech. Aktivita byla pozorována pouze u jednoho mykobakteriálního kmenu, jednalo se o Mycobacterium kansasii. Klíčová slova: CAR receptor, pyridin, fenol, nukleofilní aromatická substituce
|
|
|
Syntéza agonistů myšího CAR receptoru
Jirsová, Michala ; Špulák, Marcel (vedoucí práce) ; Palát, Karel (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organické a bioorganické chemie Kandidát: Ing. Michala Jirsová Školitel: PharmDr. Marcel Špulák Ph.D. Název diplomové práce: Syntéza agonistů myšího CAR receptoru Tato práce je zaměřena na syntézu potenciálních agonistů myšího CAR receptoru. Jedná se o strukturní obměny předlohové molekuly TCPOBOP, kdy byl jeden ze dvou pyridinových cyklů ze struktury vynechán a fenylový fragment byl substituován elektron donorovými i akceptorovými funkčními skupinami. Syntézy byly uskutečněny na základě nukleofilní aromatické substituce vycházející z 2,3,5-trichlorpyridinu a příslušně obměněného fenolu. Byla připravena série dvaceti derivátů pyridinu, u nichž byl stanoven jejich potenciální agonismus/antagonismus vůči myšímu CAR receptoru. Pět z testovaných látek vykazovalo slabý aktivační účinek, ovšem u dalších tří látek byla pozorována potenciální inhibiční aktivita. Tyto připravené sloučeniny byly rovněž testovány pro ověření jejich potenciální toxicity na HepG2 buněčné linii, bakteriích, mykobakteriích a fungálních kmenech. Aktivita byla pozorována pouze u jednoho mykobakteriálního kmenu, jednalo se o Mycobacterium kansasii. Klíčová slova: CAR receptor, pyridin, fenol, nukleofilní aromatická substituce
|
|
|
Synthesis of cardioprotective ion chelators derived from diethylenetriaminepentaacetic acid
Šůs, Jan ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Špulák, Marcel (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organické a bioorganické chemie Student: Mgr. Jan Šůs Školitel: Doc. PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Název rigorózní práce: Syntéza kardioprotektivních chelátorů odvozených od diethylentriaminopentaoctové kyseliny Anthracykliny (ANTs) jako doxorubicin nebo daunorubicin patří mezi široce rozšířená antineoplastika. Jejich podávání je nicméně spojeno s vysokým rizikem kardiotoxicity. Chronická anthracyklinová kardiotoxicity je charakterizována dilatační kardiomyopatií, s následným rozvojem dysfunkce kontraktility levé srdeční komory a městnavého srdečního selhání. Je předpokládáno, že tvořící se komplexy ANTs s intracelulárními ionty vedou ke vzniku reaktivních forem kyslíku, které způsobují závažné poškození myokardu. Nedávné studie nicméně ukázaly, že mechanismus účinku ANTs je komplexnější a že hlavní úlohu může hrát inhibice topoisomerázy IIβ (TOP2β). Jedinou látkou s prokázanou klinickou účinností na kardiotoxicitu ANTs je dexrazoxan (DEX). Mechanismu účinku DEX není zcela objasněn, zahrnuje pravděpodobně buď chelataci intracelulárních iontů jejím metabolitem ADR-925 (Obr.1) nebo inhibici TOP2β parentní látkou. Obr. 1. Dexrazoxan a jeho metabolit ADR-925 Tuto práci lze rozdělit na tři části. V té první jsme připravili metabolit...
|
|
|
Benzodiaziny jako látky s potenciální bronchodilatační aktivitou
Ježková, Věra ; Špulák, Marcel (vedoucí práce) ; Nováková, Veronika (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Kandidát: Věra Ježková Konzultant: PharmDr. Marcel Špulák, Ph.D. Název diplomové práce: Benzodiaziny jako látky s potenciální bronchodilatační aktivitou Cílem mé diplomové práce bylo syntetizovat vybrané deriváty (-)vasicinonu a vyhodnotit jejich bronchodilatační aktivity. Nejaktivnější látky z předchozí části projektu obsahující (piperidin-1-yl)propylový fragment vázaný na molekuly chinazolinu nebo chinoxalinu mi posloužily jako modelové struktury pro další syntézy. Snažila jsem se zavést hydroxylovou skupinu na tříuhlíkatý spojovací řetězec umožňující jeho případnou další modifikaci. Při své syntéze jsem vycházela z komerčně dostupného chinazolinonu nebo chinoxalinonu, který při reakci s racemickým epichlorhydrinem vedl k intermediátu, jenž poskytl cílené deriváty. Avšak podobné reakce se sirnými analogy výše zmíněných heterocyklů selhaly. Všechny mnou syntetizované látky byly testovány pro svůj bronchodilatační efekt. Bronchodilatační aktivity byly srovnatelné s bronchodilatačními aktivitami předlohových struktur s výjimkou cyklohexylaminového fragmentu, u kterého byla naměřená hodnota bronchodilatačně aktivity výrazně vyšší.
|
|
|
Deriváty chinazolinu jako látky s potenciální bronchodilatační aktivitou
Šašková, Jaroslava ; Špulák, Marcel (vedoucí práce) ; Kuneš, Jiří (oponent)
Tato diplomová práce je zaměřena na syntézu derivátů chinazolinu, strukurálně podobných alkaloidům vasicinu a vasicinonu, obsaženým v keři Adhatoda vasica. Výše zmíněná rostlina je využívána pro své účinky na dýchací cesty k léčbě astmatu v tradiční indické medicíně již přes 2000 let. Z předchozích prací vyplývá, že kruh C není zřejmě pro bronchodilatační aktivitu nutný. Proto jsme se rozhodli tento kruh vynechat a modifikovali jsme molekulu chinazolin-4-olu na atomu kyslíku pomocí jednoduchých alkylačních reakcí. Takto vznikla první řada našich derivátů. Jeden z těchto derivátů, 4-dimethylaminoethoxychinazolin, se při biologickém hodnocení ukázal být velmi aktivní z hlediska svých bronchodilatačních účinků. Syntetickými obměnami jeho struktury byla vytvořena druhá řada derivátů čítající 9 látek. Připravené látky byly podrobeny biologickému testování z hlediska jejich působení na hladkou svalovinu dýchacího traktu. K hodnocení byla využita in vitro metoda izolované průdušnice potkana. Téměř všechny deriváty vykázaly bronchodilatační aktivitu vyšší než teofylin.
|
|
|
Využití NMR spektroskopie při strukturní analýze rostlinných metabolitů
Maříková, Jana ; Kuneš, Jiří (vedoucí práce) ; Špulák, Marcel (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Kandidát: Jana Maříková Školitel: doc. PharmDr. Jiří Kuneš, CSc. Název diplomové práce: Využití NMR spektroskopie při strukturní analýze sekundárních metabolitů Diplomová práce je věnována určení struktury neznámých látek. Na Katedře farmaceutické botaniky a ekologie Farmaceutické fakulty v Hradci Králové byla z rostlin Fumaria officinalis L. z čeledi Fumariaceae a Nerine bowdeni z čeledi Amaryllidaceae izolována celá řada alkaloidů. Některé z nich byly předány do NMR laboratoře s žádostí o určení jejich struktury. Cílem diplomové práce byla identifikace tří neznámých vzorků pomocí NMR analýzy. U neznámých sloučenin byla na základě provedených NMR experimentů (1 H NMR, 13 C NMR, gHSQC, gHMBC, gCOSY, NOESY) určena jejich struktura a srovnána s údaji uvedenými v literatuře.
|
|
|
Syntéza substituovaných arylguanidinů jako potenciálních léčiv IX.
Vidrna, Ondřej ; Palát, Karel (vedoucí práce) ; Špulák, Marcel (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Kandidát: Ondřej Vidrna Školitel: PharmDr. Karel Palát, CSc Název diplomové práce: Syntéza substituovaných arylguanidinů jako potenciálních léčiv IX. Stále častější výskyt onemocnění způsobených fugálními a mykotickými patogeny, z nichž mnohé získávají rezistenci na dostupné antifungální látky, vyvolává potřebu hledání nových molekul inhibujících jejich růst. Celosvětově probíhá výzkum v oblasti látek odvozených od guanidinu, které byly shledány potenciálně aktivními proti mnoha kmenům plísní i bakterií. Výzkumem těchto látek se již řadu let zabývá také Farmaceutická fakulta v Hradci Králové. Snahou je získat co nejaktivnější sloučeniny ze skupiny substituovaných arylguanidinů a najít závislosti struktura-účinek u těchto látek. V rámci této diplomové práce bylo nasyntetizováno sedm doposud nepopsaných molekul: 1-(4-methyl-2-oktylsulfanyl)fenylguanidin, 1-(4-methyl-2- dodecylsulfanyl)fenylguanidin, 1-(4-methyl-2-oktylsulfanyl)fenyl-3,3-dimethylguanidin, oktyl- (4-methyl-2-nitrofenyl)sulfid, 5-methyl-2-(oktylsulfanyl)anilin, dodecyl-(4-methyl-2- nitrofenyl)sulfid, 5-methyl-2-(dodecylsulfanyl)anilin. Tři z nich byly dále testovány na plísňových a bakteriálních kmenech.
|
|
|
Nové deriváty kombretastatinu
Horký, Pavel ; Pour, Milan (vedoucí práce) ; Špulák, Marcel (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Kandidát: Pavel Horký Konzultant: Prof. RNDr. Milan Pour, Ph.D. Název diplomové práce: Nové deriváty kombretastatinu V rámci této diplomové práce byly připraveny čtyři 3,4-diaryl-2,5-dihydrofuran-2-ony, analogické cytostaticky účinným kombretastatinům. Syntéza byla založena na bromaci substituovaných acetofenonů a následné esterifikaci vzniklých látek kyselinou p-bromfenyloctovou. Vzniklé estery byly podrobeny intramolekulární aldolové kondenzaci za vzniku 3,4-diarylfuranonů, z nichž jeden byl dále transformován na 5-hydroxymethyl a 5,5-bis(hydroxymethyl)derivát. Dvě látky byly testovány na cytostatický efekt a vyhodnoceny jako neúčinné.
|
|
|
Využití NMR spektroskopie při strukturní analýze sekundárních metabolitů izolovaných z Berberis vulgaris L.
Hordějčuková, Anežka ; Kuneš, Jiří (vedoucí práce) ; Špulák, Marcel (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Kandidát: Anežka Hordějčuková Školitel: doc. PharmDr. Jiří Kuneš, CSc. Název diplomové práce: Využití NMR spektroskopie při strukturní analýze sekundárních metabolitů izolovaných z Berberis vulgaris L. Diplomová práce je věnována určení struktury neznámých látek. Na Katedře farmaceutické botaniky a ekologie Farmaceutické fakulty v Hradci Králové byla z rostliny Berberis vulgaris z čeledi Berberidaceae izolována celá řada alkaloidů. Některé z nich byly předány do NMR laboratoře s žádostí o určení jejich struktury. Cílem diplomové práce byla indentifikace tří neznámých vzorků izolovaných z rostliny Berberis vulgaris pomocí NMR analýzy. U neznámých sloučenin byla na základě provedených NMR experimentů (1 H NMR, 13 C NMR, gHSQC, gHMBC, gCOSY, NOESY ) určena jejich struktura.
|
host ::
RSS.