Název: Studium metabolismu inhibitorů tyrosinkinas a mechanismu jejich protinádorového účinku
Překlad názvu: Study of metabolism of tyrosine kinase inhibitors and mechanism of their anticancer effects
Autoři: Vavrová, Katarína ; Indra, Radek (vedoucí práce) ; Souček, Pavel (oponent) ; Ječmen, Tomáš (oponent)
Typ dokumentu: Disertační práce
Rok: 2022
Jazyk: cze
Abstrakt: [cze] [eng]
Jelikož se inhibitory tyrosinkinas staly široko používanými protinádorovými léčivy, podrobné popsání a pochopení jejich farmakokinetického profilu je zásadní pro zlepšení výsledků léčby. Hlavním orgánem zodpovědným za metabolismus léčiv jsou játra, proto jsme studovali metabolizmus v jaterních mikrozomech zvířecích modelů a lidí. Objasnění, které jaterní enzymy, konkrétně které isoformy cytochromů P450 (CYP), jsou zapojeny do metabolismu vandetanibu, cabozantinibu a lenvatinibu může být klíčové v onkologické praxi, protože se dané protinádorové léčiva podávají v kombinaci s jinými léky. To může představovat riziko vzniku lékových interakcí, které mohou ve výsledku vést ke snížení účinnosti nebo zvýšení toxicity související s léčivem. Pro toto objasnění metabolismu námi vybraných protinádorových léčiv v lidských játrech byly postupně využity stejné přístupy a to korelační analýza pomocí lidských jaterních mikrosomů od 12 různých dárců, inhibiční studie, a použití rekombinantních isoforem CYP. Pro objasnění metabolismu vandetanibu v potkaních játrech byl navíc použit přístup s mikrosomy zvířat, které byly premedikovány induktory jednotlivých isoforem CYP. Prvním z inhibitorů tyrosinkinas, na který jsme se v naší laboratoři zaměřili, byl vandetanib. V první publikaci jsme různými přístupy objasnili... As inhibitors of tyrosine kinases have become more widely used in anticancer therapy, detailed understanding of their pharmacokinetic profile is increasingly essential for the improvement of treatment outcomes. Herein, the metabolism in liver microsomes in animal models and humans was studied. Clarification of which liver enzymes, specifically cytochromes P450 (CYP), are involved in the metabolism of vandetanib, cabozantinib and, lenvatinib, may play a key role in oncology practice, as these anticancer drugs are administrated in combination with other drugs. This co-administration may pose a risk of drug interactions, which may result in decreased efficacy or increased drug-related toxicity. To elucidate the metabolism of our selected anticancer drugs in human liver, the same approaches were gradually used- correlation analysis using human liver microsomes from 12 different donors, inhibition studies, and the use of recombinant CYP. In addition, an approach with animal liver microsomes that were premedicated with inducers of individual CYP was used to elucidate vandetanib metabolism in rat liver. Our first studied tyrosine kinase inhibitor was vandetanib. In the first paper, we studied its metabolism in humans through various approaches, and subsequently in another publication in rat. The...

Instituce: Fakulty UK (VŠKP) (web)
Informace o dostupnosti dokumentu: Dostupné v digitálním repozitáři UK.
Původní záznam: http://hdl.handle.net/20.500.11956/177376

Trvalý odkaz NUŠL: http://www.nusl.cz/ntk/nusl-510760


Záznam je zařazen do těchto sbírek:
Školství > Veřejné vysoké školy > Univerzita Karlova > Fakulty UK (VŠKP)
Vysokoškolské kvalifikační práce > Disertační práce