|
|
Studium metabolismu inhibitorů tyrosinkinas a mechanismu jejich protinádorového účinku
Vavrová, Katarína
Jelikož se inhibitory tyrosinkinas staly široko používanými protinádorovými léčivy, podrobné popsání a pochopení jejich farmakokinetického profilu je zásadní pro zlepšení výsledků léčby. Hlavním orgánem zodpovědným za metabolismus léčiv jsou játra, proto jsme studovali metabolizmus v jaterních mikrozomech zvířecích modelů a lidí. Objasnění, které jaterní enzymy, konkrétně které isoformy cytochromů P450 (CYP), jsou zapojeny do metabolismu vandetanibu, cabozantinibu a lenvatinibu může být klíčové v onkologické praxi, protože se dané protinádorové léčiva podávají v kombinaci s jinými léky. To může představovat riziko vzniku lékových interakcí, které mohou ve výsledku vést ke snížení účinnosti nebo zvýšení toxicity související s léčivem. Pro toto objasnění metabolismu námi vybraných protinádorových léčiv v lidských játrech byly postupně využity stejné přístupy a to korelační analýza pomocí lidských jaterních mikrosomů od 12 různých dárců, inhibiční studie, a použití rekombinantních isoforem CYP. Pro objasnění metabolismu vandetanibu v potkaních játrech byl navíc použit přístup s mikrosomy zvířat, které byly premedikovány induktory jednotlivých isoforem CYP. Prvním z inhibitorů tyrosinkinas, na který jsme se v naší laboratoři zaměřili, byl vandetanib. V první publikaci jsme různými přístupy objasnili...
|
|
|
Studium metabolismu inhibitorů tyrosinkinas a mechanismu jejich protinádorového účinku
Vavrová, Katarína ; Indra, Radek (vedoucí práce) ; Souček, Pavel (oponent) ; Ječmen, Tomáš (oponent)
Jelikož se inhibitory tyrosinkinas staly široko používanými protinádorovými léčivy, podrobné popsání a pochopení jejich farmakokinetického profilu je zásadní pro zlepšení výsledků léčby. Hlavním orgánem zodpovědným za metabolismus léčiv jsou játra, proto jsme studovali metabolizmus v jaterních mikrozomech zvířecích modelů a lidí. Objasnění, které jaterní enzymy, konkrétně které isoformy cytochromů P450 (CYP), jsou zapojeny do metabolismu vandetanibu, cabozantinibu a lenvatinibu může být klíčové v onkologické praxi, protože se dané protinádorové léčiva podávají v kombinaci s jinými léky. To může představovat riziko vzniku lékových interakcí, které mohou ve výsledku vést ke snížení účinnosti nebo zvýšení toxicity související s léčivem. Pro toto objasnění metabolismu námi vybraných protinádorových léčiv v lidských játrech byly postupně využity stejné přístupy a to korelační analýza pomocí lidských jaterních mikrosomů od 12 různých dárců, inhibiční studie, a použití rekombinantních isoforem CYP. Pro objasnění metabolismu vandetanibu v potkaních játrech byl navíc použit přístup s mikrosomy zvířat, které byly premedikovány induktory jednotlivých isoforem CYP. Prvním z inhibitorů tyrosinkinas, na který jsme se v naší laboratoři zaměřili, byl vandetanib. V první publikaci jsme různými přístupy objasnili...
|
|
|
Metabolismus inhibitoru tyrosinkinas lenvatinibu jako protinádorového léčiva s cílenými účinky
Vavrová, Katarína ; Stiborová, Marie (vedoucí práce) ; Kubíčková, Božena (oponent)
Lenvatinib je orálně podávané protinádorové léčivo, jež patří do skupiny inhibitorů tyrosinkinas, které blokují receptory signálních drah a které jsou zodpovědné za vznik a proliferaci různých nádorových onemocnění. Lenvatinib byl v roce 2015 schválen jako léčivo pro léčbu pacientů s progresivním, lokálně se šířícím nebo metastatickým, diferencovaným karcinomem štítné žlázy refrakterním na léčbu radioaktívním jódem. Předkládaná diplomová práce rozšiřuje poznatky o metabolismu lenvatinibu a o enzymech, které jsou zodpovědné za biotransformaci tohoto léčiva. V experimentech in vitro byly použity mikrosomální systémy člověka a potkana, dále pak lidské a potkaní rekombinantní cytochromy P450 (CYP) exprimované v SupersomechTM . Použité potkaní mikrosomální systémy byly isolovány z jater jednak nepremedikovaných potkanů a jednak premedikovaných potkanů induktory jednotlivých forem CYP. Metabolity lenvatinibu byly separovány pomocí HPLC a následně identifikovány pomocí hmotnostní spektrometrie. Za použití potkaních mikrosomálních systémů byly identifikovány ve všech testovaných mikrosomech dva metabolity, konkrétně N-oxid lenvatinibu a O-desmethyllenvatinib. Oba tyto metabolity byly v největším množství produkovány mikrosomálnimi systémy potkanů premedikovaných pregnenolonkarbonitrilem, jež je induktorem...
|
host ::
RSS.