|
|
Synthesis of phosphoramidate prodrugs "ProTides" as novel potential therapeutic agents for the treatment of congenital disorders of glycosylation and mitochondrial DNA depletion syndrome
Sedláková, Jana ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Opálka, Lukáš (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organické a bioorganické chemie Kandidát: Jana Sedláková Školitelé: Dr. Fabrizio Pertusati doc. PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Název diplomové práce: Syntéza fosforamidátových proléčiv "ProTides" jako nových potenciálních léčiv pro terapii vrozených poruch glykosylace a syndromu vyčerpání mitochondriální DNA V současné době není dostupná efektivní léčba pro většinu vrozených poruch glykosylace (CDGs) ani pro léčbu syndromu vyčerpání mitochondriální DNA (MDS). Co se terapie týká, D-manosa-1-fosfát (Man-1-P) poskytuje značný farmakologický potenciál pro zlepšení patologických změn u pacientů zasažených deficitem fosfomanomutázy 2 (PMM2-CDG), podobně jako N-acetyl-D-mannosamin-6-fosfát (ManNAc-6-P) v případě GNE myopatie (GNEM). Podávání vybraných deoxyribonukleotidů bylo navrženo jako potenciální farmakologická strategie pro terapii MDS. Naneštěstí, problematický průnik přes membrány takto polárních molekul snižuje jejich efekt a omezuje jejich klinické využití. Hydrofobní, membránou prostupné deriváty sacharidových monofosfátů a nukleotidů, by mohly představovat efektivnější potenciální léčiva pro PMM2-CDG a GNEM, resp. MDS. V rámci této práce byla syntetizována rozličná fosforamidátová proléčiva (ProTides) pro Man-1-P, ManNAc-6-P a...
|
|
|
Preparation and Evaluation of New Ligands Targeting Organic Cation Transporters in the Central Nervous System for the Treatment of Depression
Monteiro, Andrea ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Vávrová, Kateřina (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organické a bioorganické chemie Student: Andrea Monteiro Školitel: doc. PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Školitelé-specialisti: Nicolas Pietrancosta, Ph.D. Sophie Gautron, Ph.D. Název: Příprava a hodnocení nových ligandů transportérů organických kationtů v centrálním nervovém systému pro léčbu deprese Transportéry organických kationtů v mozku (OCT2, OCT3) jsou polyspecifické přenašeče, které zajišťují facilitovanou difúzi, regulují aminergní tonus a mají komplementární roli k vysokoafinitním monoaminovým transportérům (serotoninový transportér SERT, noradrenalinový transportér NET a dopaminový transportér DAT) při zpětném vychytávání monoaminů v mozku. Jejich komplementární charakteristika ve srovnání s vysokoafinitními transportéry (rozšířená distribuce, širší farmakologický profil) a jejich zapojení do funkcí souvisejících s náladou činí z OCT v mozku relevantní a originální cíle pro vývoj nových antidepresiv. Nově vyvinutý H2-cyanome je prekurzor cyanomu, který cílí na OCT. Toto proléčivo vykazovalo slibnou antidepresivní účinnost v myším modelu chronické deprese. Limitací v užití tohoto proléčiva je jeho vysoká afinita k 1 adrenergním receptorům, což může mít za následek kardiovaskulární nežádoucí účinky. Cílem tohoto...
|
|
|
Synthesis of lansoprazole analogs with potential antimycobacterial activity
Murínová, Mária ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Krátký, Martin (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organickej a bioorganickej chémie Kandidát: Mária Murínová Školiteľ: doc. PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Názov práce: Syntéza analógov lansoprazolu s potenciálnou antimykobakteriálnou aktivitou Mycobacterium tuberculosis je baktéria, spôsobujúca závažné infekčné ochorenie, tuberkulózu. Posledné štúdie ukazujú nárast v počte pacientov trpiacich týmto ochorením, poukazujúc na vzrastajúcu rezistenciu tejto baktérie na väčšinu antibiotík. Vzhľadom k súčasnej globalizácii sveta ako ďalšieho z faktorov, ktorý prispieva šíreniu tuberkulózy aj do oblastí, kde doteraz toto ochorenie bolo pod kontrolou, je priam nevyhnutné zameriavať pozornosť na vývoj nových antituberkulotík. Nedávne štúdie zverejnili, že sľubným kandidátom antituberkulotík je lansoprazol, ktorý je známy predovšetkým v súvislosti inhibítorov žalúdočnej protónovej pumpy. Mechanizmus antimykobakteriálneho účinku spočíva v tom, že lansoprazol po intracelulárnej redukcii na lansoprazol sulfid zabíja M. tuberculosis inhibíciou cytochrómu bc-1. To robí z lansoprazol sulfidu vynikajúcu zlúčeninu pre ďalšiu štrukturálnu optimalizáciu a štúdium vzťahov medzi štruktúrou a aktivitou. Cieľom tejto práce bolo modifikovať štruktúru lansoprazolu a pripraviť jeho analógy obmenou...
|
|
|
Syntéza nitroheteroaromátů s potenciální antimykobakteriální aktivitou
Bartoš, Lukáš ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Vinšová, Jarmila (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organické a bioorganické chemie Autor: Lukáš Bartoš Školitel: doc. PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Název diplomové práce: Syntéza nitroheteroaromátů s potenciální antimykobakteriální aktivitou Tuberkulóza (TB) je rozšířené infekční onemocnění, které je způsobeno především bakterií Mycobacterium tuberculosis. Na základě dat Světové zdravotnické organizace je TB stále mezi 10 nejčastějšími příčinami úmrtí na světě. V roce 2019 onemocnělo TB celosvětově okolo 10 milionů lidí a 1,4 milionu této nemoci podlehlo. TB patří mezi hlavní příčiny úmrtí ve skupině HIV pozitivních osob. Tato práce je založena na předchozím úspěšném objevu sloučenin s významnou antituberkulotickou aktivitou, konkrétně 1,5- a 2,5-disubstituovaných tetrazolů a 2,5- disubstituovaných oxadiazolů nesoucích 3,5-dinitrobenzylsulfanylovou skupinu, které vykázaly minimální inhibiční koncentraci (MIC) 0,03 µM proti M. tuberculosis (tzn. nižší MIC v porovnání s léčivy první linie isoniazidem nebo rifampicinem). V této práci jsme studovali vliv náhrady 3,5-dinitrofenylové skupiny za 5-nitrofurylovou a vliv umístění této skupiny na antimykobakteriální aktivitu sloučenin. Pokusili jsme se rovněž o přípravu látek s 5-nitropyridin-3-ylovou skupinou namísto 3,5- dinitrofenylové. Byly...
|
|
|
Synthesis of phosphoramidate prodrugs "ProTides" as novel potential therapeutic agents for the treatment of congenital disorders of glycosylation and mitochondrial DNA depletion syndrome
Sedláková, Jana ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Opálka, Lukáš (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organické a bioorganické chemie Kandidát: Jana Sedláková Školitelé: Dr. Fabrizio Pertusati doc. PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Název diplomové práce: Syntéza fosforamidátových proléčiv "ProTides" jako nových potenciálních léčiv pro terapii vrozených poruch glykosylace a syndromu vyčerpání mitochondriální DNA V současné době není dostupná efektivní léčba pro většinu vrozených poruch glykosylace (CDGs) ani pro léčbu syndromu vyčerpání mitochondriální DNA (MDS). Co se terapie týká, D-manosa-1-fosfát (Man-1-P) poskytuje značný farmakologický potenciál pro zlepšení patologických změn u pacientů zasažených deficitem fosfomanomutázy 2 (PMM2-CDG), podobně jako N-acetyl-D-mannosamin-6-fosfát (ManNAc-6-P) v případě GNE myopatie (GNEM). Podávání vybraných deoxyribonukleotidů bylo navrženo jako potenciální farmakologická strategie pro terapii MDS. Naneštěstí, problematický průnik přes membrány takto polárních molekul snižuje jejich efekt a omezuje jejich klinické využití. Hydrofobní, membránou prostupné deriváty sacharidových monofosfátů a nukleotidů, by mohly představovat efektivnější potenciální léčiva pro PMM2-CDG a GNEM, resp. MDS. V rámci této práce byla syntetizována rozličná fosforamidátová proléčiva (ProTides) pro Man-1-P, ManNAc-6-P a...
|
|
|
Syntéza prekurzorů a studie následné "click" azid-alkyn cykloadice
Ivincová, Jana ; Zimčík, Petr (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Kandidát: Jana Ivincová Školitel : PharmDr. Petr Zimčík, Ph.D. Název diplomové práce: Syntéza prekurzorů a studie následné "click" azid- alkyn cykloadice. , Fotosenzitizéry (PS) se využívají ve fotodynamické terapii, jejímž principem je destrukce nádorových buněk pomocí singletového kyslíku, který vzniká při ozáření těchto látek. 3. generace PS se vyznačuje vysokou účinností, optimálními spektrálními vlastnostmi a především cílenější distribucí do nádorových tkání. Toho lze dosáhnout vazbou PS na vhodně zvolenou biomolekulu. Ve své práci jsem se zabývala spojením vhodného PS s mestranolem pomocí 1,3 azid-alkyn cykloadice, označované jako "click chemistry". Zvolený PS byl již dříve připraven na našem pracovišti a byl vybrán díky svým ideálním fotofyzikálním a fotochemickým vlastnostem. 1,3 azid-alkyn cykloadice je reakce azidu s terminálním alkynem za katalýzy CuI a vzniku 1,2,3- triazolu. Jedná se o vysoce selektivní, snadnou a rychlou reakci s vysokými výtěžky, bez vlivu substituentů vázaných v blízkosti azidu a alkynu. Předem připravený 3-azidopropylamin jsem navázala amidicky na vybraný PS. Zavedená azidová skupina v PS poskytla reakcí s terminálním alkynem mestranolu za podmínek 1,3-...
|
|
|
Příprava analogů ceramidů a dihydroceramidů a hodnocení jejich vlivu na bariérovou funkci kůže
Jandovská, Kateřina ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
Jandovská, Kateřina: Příprava analogů ceramidů a hodnocení jejich vlivu na bariérovou funkci kůže. Ceramidy patří mezi sfingolipidy, jejichž molekulu tvoří sfingoidní báze a dlouhá mastná kyselina. Jsou dosud známy nejenom jako důležití druzí poslové hrající významnou úlohu v buněčné diferenciaci, proliferaci a apoptóze, ale zároveň i jako podstatná složka funkční kožní bariéry. Ačkoli jsou tyto molekuly intenzivně studovány, přesný vliv jejich struktury na bariérovou funkci kůže není znám. Cílem mé práce bylo studovat vliv délky acylu a stereochemie na C3 u dihydroceramidů (tedy ceramidů bez dvojné vazby v poloze 4) na prostupnost modelových membrán simulujících kožní bariéru. Mým úkolem byla syntéza tří ceramidů s krátkým acylovým řetězcem o čtyřech uhlících (odvozených od dihydrosfingosinu (dS), L-threo-dihydrosfingosinu (L-dS)‚ a L-threo-sfingosinu (L-S)), příprava modelových membrán stratum corneum (SC) obsahujících dihydroceramidy s délkami acylu C2, C4, C6, C8 a C24 a připravené stereoizomery C4-ceramidů a C4-dihydroceramidů a následné hodnocení jejich elektrické impedance a permeability pro dvě modelová léčiva. Vliv připravených produktů nanesených na modelové membrány na permeabilitu těchto membrán byl hodnocen ve Franzových difuzních celách pomocí měření elektrické impedance a dvou...
|
|
|
Synthesis of cardioprotective ion chelators derived from diethylenetriaminepentaacetic acid
Šůs, Jan ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Špulák, Marcel (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organické a bioorganické chemie Student: Mgr. Jan Šůs Školitel: Doc. PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Název rigorózní práce: Syntéza kardioprotektivních chelátorů odvozených od diethylentriaminopentaoctové kyseliny Anthracykliny (ANTs) jako doxorubicin nebo daunorubicin patří mezi široce rozšířená antineoplastika. Jejich podávání je nicméně spojeno s vysokým rizikem kardiotoxicity. Chronická anthracyklinová kardiotoxicity je charakterizována dilatační kardiomyopatií, s následným rozvojem dysfunkce kontraktility levé srdeční komory a městnavého srdečního selhání. Je předpokládáno, že tvořící se komplexy ANTs s intracelulárními ionty vedou ke vzniku reaktivních forem kyslíku, které způsobují závažné poškození myokardu. Nedávné studie nicméně ukázaly, že mechanismus účinku ANTs je komplexnější a že hlavní úlohu může hrát inhibice topoisomerázy IIβ (TOP2β). Jedinou látkou s prokázanou klinickou účinností na kardiotoxicitu ANTs je dexrazoxan (DEX). Mechanismu účinku DEX není zcela objasněn, zahrnuje pravděpodobně buď chelataci intracelulárních iontů jejím metabolitem ADR-925 (Obr.1) nebo inhibici TOP2β parentní látkou. Obr. 1. Dexrazoxan a jeho metabolit ADR-925 Tuto práci lze rozdělit na tři části. V té první jsme připravili metabolit...
|
|
|
Development of novel cholinesterase modulators
Górecki, Lukáš ; Korábečný, Jan (vedoucí práce) ; Mičuda, Stanislav (oponent) ; Roh, Jaroslav (oponent)
Název: Výzkum nových modulátorů cholinesteras Autor: Mgr. Lukáš Górecki Abstrakt Enzym acetylcholinesterasa (AChE) je klíčovým komponentem cholinergních synapsí a nervosvalových spojích. Její biologická funkce je nezbytná pro všechny zástupce živočišné říše. Z patofyziologického hlediska je zapojena do řady onemocnění jako Alzheimerova choroba (AD, z anglického Alzheimer's disease) nebo Myasthenia gravis. Význam tohoto enzymu může taktéž být prokázán tím, že se AChE stala spolehlivým terčem pro řadu insekticidů. Mimo jiné nejtoxičtější skupina chemických bojových látek (nervově paralytické látky; NPL) rovněž cílí na tento enzym. V této disertační práci jsme se zaměřili na AChE ze tří různých aspektů, jako cíl proti AD, jako insekticidy a jako enzym, který musí být reaktivován po intoxikaci organofosforovými sloučeninami. Už od dob nástupu takrinu jako prvního léčivého přípravku proti AD v roce 1993, AChE inhibitory jsou velkou skupinou látek cílící proti tomuto onemocnění. Některé z nich byly i úspěšně uvedeny do klinické praxe (např. donepezil). V dnešní době však stále neexistuje úspěšná léčba tohoto multifaktoriálního onemocnění. Moderní postupy vývoje léčiv se snaží zaměřit na více cílů najednou přípravou takzvané multi-cílové látky (MTDL, z anglického multi-targeted directed ligand). V této práci je...
|
|
|
Syntéza substituovaných dusíkatých heterocyklů jako potenciálních antituberkulotik
Němeček, Jan ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Vinšová, Jarmila (oponent) ; Hampl, František (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Kandidát: Mgr. Jan Němeček Školitel: Doc. PharmDr. Jaroslav Roh, PhD Název disertační práce: Syntéza substituovaných dusíkatých heterocyklů jako potenciálních antituberkulotik Tuberkulóza (TB) patří mezi jednu z nejčastějších příčin úmrtí na světě. Jedná se o infekční onemocnění způsobené bakterií Mycobacterium tuberculosis (M. tb.). Celosvětově se odhaduje, že pouze za rok 2017 byla příčinou 1,6 milionů úmrtí a přibylo dalších 10 miliónů případů. TB je léčitelné a vyléčitelné onemocnění, ale v poslední době se stále častěji začaly vyskytovat multirezistentní (MDR-TB) a extenzivně rezistentní (XDR-TB) kmeny tuberkulózy, které terapii významně komplikují. Během posledních dekád se do klinické praxe podařilo zavést pouze dvě nová antituberkulotika, a to bedaquilin a delamanid. Z výše uvedeného vyplývá, že vývoj nových antituberkulotik je stále velmi důležitý. V naší pracovní skupině se zabýváme vývojem nových antituberkuloticky účinných látek na bázi 3,5-dinitrobenzylsulfanyl tetrazolů a oxa(thia)diazolů, jejichž účinnost dosahuje řádově desítek nM vůči citlivým i lékově resistentním kmenům M. tb. V této práci jsme se zabývali oběma strukturními typy. Nejprve jsme připravili sérii substituovaných...
|
host ::
