|
|
Syntéza ceramidů s deuterovaným sfingosinovým řetězcem
Havlíčková, Kateřina ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Hrabálek, Alexandr (oponent)
Ceramidy jsou komplexní skupina lipidů patřící mezi sfingolipidy. Tvoří nejdůležitější složku stratum corneum (SC) a podílí se tak na ochranné funkci kůže. Přestože jsou ceramidy předmětem intenzivního výzkumu, přesný vliv jejich struktury na bariérovou funkci kůže dosud není znám. Ke studiu struktury, vlastností a dynamiky lipidových membrán SC jsou často využívána deuteriem značená analoga lipidů. Mezi metody využívající deuterované molekuly patří neutronový rozptyl, vibrační spektroskopie (infračervená spektroskopie FTIR a Ramanova spektroskopie), deuteriová nukleární magnetická rezonance (2 H-NMR) a hmotnostní spektrometrie ToF-SIMS. Tato práce popisuje syntézu ceramidu s deuterovaným sfingosinovým řetězcem. Získané ceramidy s různou délkou acylového řetězce (deuterovaného i nedeuterovaného) by měly být v budoucnu využity pro studium jejich vlastností v lipidových membránách SC. Syntéza vycházela z postupů běžně využívaných pro přípravu nedeuterovaných analogů ceramidů. Nejdůležitějším krokem syntézy bylo začlenění deuterovaného řetězce do molekuly sfingosinu. Z perdeuterovaného bromalkanu byl připraven deuterovaný terminální alkyn. V další reakci došlo k navázání deuterovaného terminálního alkynu na Garnerův aldehyd. Trojná vazba byla redukována na trans-dvojnou a následně došlo k odstranění...
|
|
|
Vztah atraktivity a MHC: Role menstruačního cyklu a partnerského statusu.
Vávrová, Kateřina ; Havlíček, Jan (vedoucí práce) ; Flegr, Jaroslav (oponent)
Vysoce polymorfní geny hlavního histokompatibilního komplexu (MHC) hrají důležitou roli ve fungování imunitního systému rozpoznáváním cizorodých částic, většinou patogenního původu. Výzkum různých druhů obratlovců naznačuje, že MHC geny ovlivňují pachovou stopu jedince a preference při výběru partnera. Mnoho jedinců vykazuje preference pro MHC odlišného partnera čímž zajišťují, že vzniklé potomstvo je odolnější vůči většímu spektru infekcí. Výběr partnera v závislosti na MHC však přinesl rozporuplné výsledky. Některé studie naznačují, že ženy neužívající hormonální antikoncepci upřednostňují pach MHC odlišných jedinců, jiné studie podobný efekt nezjistily. Rozpory mezi jednotlivými studiemi by mohly být způsobeny tím, že nevzaly v potaz faktory, které mohou partnerské preference ovlivnit (například fáze menstruačního cyklu). Cílem této studie bylo testovat korelace mezi preferencemi partnera pro podobnost v MHC genech a pachovou, vizuální a vokální atraktivitou. Především jsme se zaměřili na možný vliv hormonální antikoncepce. Dále jsme sledovali, zda v průběhu menstruačního cyklu nedochází ke změnám v preferencích ve vztahu k MHC tím, že jsme porovnávali preference žen ve folikulární a luteální fázi u žen s běžným cyklem a u žen užívající hormonální antikoncepci. Skupina 52 žen postupně ve dvou...
|
|
|
Příprava a hodnocení akcelerantů transdermální permeace odvozených od terpenů
Kopečná, Monika ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Hrabálek, Alexandr (oponent)
Monika Kopečná Příprava a hodnocení akcelerantů transdermální permeace odvozených od terpenů Transdermální podání léčiv má ve srovnání s klasickými cestami řadu výhod. Díky němu se pro pacienty stává léčba řady nemocí snesitelnější a jednodušší. Další výhodou tohoto podání je možnost snadného přerušení léčby v případě výskytu jakýchkoliv problémů. Přínos plyne také ze skutečnosti, že léčivo podané transdermálně se vyhne gastro-intestinálnímu traktu, tudíž odpadá first-pass efekt a navíc i řada nežádoucích účinků plynoucích z podráždění tohoto traktu. Problémem je, že většina léčiv není v dostatečném množství schopná projít kůží. Pro umožnění vyššího prostup léčiv skrz kůži jsou používány látky zvané akceleranty transdermální permeace. Mezi látky se schopností zvyšovat propustnost kůže patří také některé přírodní terpeny, nebo synteticky připravené deriváty aminokyselin, například dodecylester 6-(dimethylamino)hexanové kyseliny (DDAK) (1) (2). Cílem mé práce bylo zkombinovat tyto dva typy účinných akcelerantů, což znamenalo připravit estery 6-(dimethylamino)hexanové kyseliny s pěti vybranými terpeny (citronelol, menthol,borneol, farnesol a linalol) a poté zkoumat jejich permeační aktivitu in vitro za použití dvou modelových léčiv (theofylin a hydrokortison), lidské kůže a Franzových difúzních cel....
|
|
|
Příprava analogů ceramidů a dihydroceramidů a hodnocení jejich vlivu na bariérovou funkci kůže
Jandovská, Kateřina ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
Jandovská, Kateřina: Příprava analogů ceramidů a hodnocení jejich vlivu na bariérovou funkci kůže. Ceramidy patří mezi sfingolipidy, jejichž molekulu tvoří sfingoidní báze a dlouhá mastná kyselina. Jsou dosud známy nejenom jako důležití druzí poslové hrající významnou úlohu v buněčné diferenciaci, proliferaci a apoptóze, ale zároveň i jako podstatná složka funkční kožní bariéry. Ačkoli jsou tyto molekuly intenzivně studovány, přesný vliv jejich struktury na bariérovou funkci kůže není znám. Cílem mé práce bylo studovat vliv délky acylu a stereochemie na C3 u dihydroceramidů (tedy ceramidů bez dvojné vazby v poloze 4) na prostupnost modelových membrán simulujících kožní bariéru. Mým úkolem byla syntéza tří ceramidů s krátkým acylovým řetězcem o čtyřech uhlících (odvozených od dihydrosfingosinu (dS), L-threo-dihydrosfingosinu (L-dS)‚ a L-threo-sfingosinu (L-S)), příprava modelových membrán stratum corneum (SC) obsahujících dihydroceramidy s délkami acylu C2, C4, C6, C8 a C24 a připravené stereoizomery C4-ceramidů a C4-dihydroceramidů a následné hodnocení jejich elektrické impedance a permeability pro dvě modelová léčiva. Vliv připravených produktů nanesených na modelové membrány na permeabilitu těchto membrán byl hodnocen ve Franzových difuzních celách pomocí měření elektrické impedance a dvou...
|
|
|
Akceleranty transdermální permeace: Studie vlivu struktury na akcelerační účinek.
Novotný, Michal ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Nobilis, Milan (oponent) ; Rabišková, Miloslava (oponent)
Permeační akceleranty slouží k usnadnění prostupu léčiv přes kůži do systémové cirkulace či přilehlých tkání. Tato doktorská práce přímo navazuje na výsledky předchozích studií naší pracovní skupiny a věnuje se potenciálním permeačním akcelerantům dvou odlišných chemických skupin: derivátům dikarboxylových kyselin a Transkarbamu 12 a jeho analogům. Hlavním cílem bylo studovat vztahy mezi strukturou a účinkem těchto akcelerantů a přispět k objasnění mechanismu jejich účinku. Nejprve jsem se zabýval studiem strukturních vztahů u derivátů dikarboxylových kyselin. Připravil jsem sérii látek odvozených od kyseliny maleinové, fumarové, jantarové, (2R,3R)-vinné a meso-vinné. Schopnost těchto sloučenin urychlit prostup modelového léčiva theofylinu přes prasečí kůži plné tloušťky byla studována pomocí in vitro permeačních experimentů ve Franzových difuzních celách. Bylo zjištěno, že jednořetězcové amfifilní molekuly jsou mnohem účinnějšími akceleranty než odpovídající dvouřetězcové sloučeniny. Nejaktivnější látka celé série - monododecylester kyseliny maleinové (derivát s cis-dvojnou vazbou), vykázal významně větší schopnost urychlit přestup theofylinu přes kůži v porovnání s příslušným trans-derivátem. Dále bylo zjištěno, že aktivita látek s jednoduchou vazbou (derivátů kyseliny jantarové) je silně závislá...
|
|
|
Substituované benzoxazoly - syntéza a biologická aktivita
Opálka, Lukáš ; Vinšová, Jarmila (vedoucí práce) ; Vávrová, Kateřina (oponent)
Bylo připraveno 14 sloučenin, z toho 7 Schiffových bází a 7 substituovaných benzoxazolů. Sloučeniny byly charakterizovány pomocí 1 H NMR, 13 C NMR, IR, TLC a teploty tání. Všechny připravené látky dosud nejsou popsány v Reaxys a Chemical Abstracts, takže je lze považovat za původní. Reakce probíhala ve dvou krocích, v prvním jsme kondenzovali příslušný aminofenol s benzaldehydem za vzniku Schiffovy báze a v druhém jsme Schiffovu bázi cyklizovali pomocí octanu olovičitého.
|
|
|
Syntéza prekurzorů fluorescenčního polyenového ceramidu
Říha, Michal ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Kandidát: Michal Říha Školitel: Doc. PharmDr. Kateřina Vávrová, Ph.D. Název diplomové práce: Syntéza prekurzorů fluorescenčního polyenového ceramidu Ceramidy, komplexní skupina lipidů patřící mezi sfingolipidy, mají významné funkce v mnoha dějích v živých soustavách. Jejich zásadní význam spočívá jednak v buněčné signa- lizaci, jednak ve spoluvytváření funkční kožní bariéry. Při výzkumu lipidů jsou často využívána fluorescenčně značená lipidová analoga. Moderní způsob fluorescenčního značení lipidových molekul představují polyenové lipidy, v nichž je fluorofor tvořen systémem pěti konjugovaných dvojných vazeb. Polyenové lipidy díky své struktuře jedinečně napodobují své přirozené předlohy. Tato práce zkoumá možnosti syntézy fluorescenčního polyenového ceramidu a přináší prekurzory jeho syntézy, to znamená klíčové látky, použitelné pro přípravu cílového znače- ného ceramidu. Fluorofor bylo plánováno lokalizovat ve sfingosinové části molekuly, aby mohly být v budoucnu studovány vlastnosti analogů s různou délkou acylového řetězce. Byly navrženy a vyzkoušeny tři syntetické přístupy. První přístup (Syntéza A) spočíval v navázání terminálního alkynu nesoucího polyenový fluorofor na Garnerův aldehyd....
|
|
|
Syntéza derivátů tetrazolu jako potenciálních antituberkulotik
Němeček, Jan ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Vávrová, Kateřina (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Kandidát: Jan Němeček Školitel: PharmDr. Jaroslav Roh, PhD. Název diplomové práce: Syntéza derivátů tetrazolu jako potenciálních antituberkulotik Tuberkulóza je velice časté infekční onemocnění. V poslední době nebyly do klinické praxe zavedeny žádné nové antituberkuloticky aktivní látky. V diplomové práci jsme se pokusili rozšířit paletu antituberkuloticky aktivních látek odvozených od 1-substituovaných-5-alkyl/arylsulfanyl- 1H-tetrazolů. Nejprve jsme připravili dvě výchozí látky, 5-[(1-fenyl-1H-tetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-1H- tetrazol a 5-[(1-fenyl-1H-tetrazol-5-yl)sulfanyl]-1H-tetrazol, které jsme dále funkcionalizovali. 5-[(1-fenyl-1H-tetrazol-5-yl)sulfanyl]-1H-tetrazol jsme substituovali methylovou, propylovou a benzylovou skupinou. Stejnou substituci jsme provedli s 5-[(1-fenyl-1H-tetrazol-5-yl)oxymethyl]- 1H-tetrazolem, který byl již dříve v naší laboratoři připraven. Dále jsme připravili 5-[(2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)methylsulfanyl]-1-fenyl-1H-tetrazol, 5-[(2- methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)sulfanyl]-1-fenyl-1H-tetrazol a 5-[(2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5- yl)methoxy]-1-fenyl-1H-tetrazol z odpovídajících výchozích látek pomocí reakce s acetanhydridem. Při reakci docházelo k eliminaci...
|
|
|
Syntéza akcelerantů transdermální permeace na bázi derivátů piperidinkarboxylových kyselin I
Fratričová, Veronika ; Hrabálek, Alexandr (vedoucí práce) ; Vávrová, Kateřina (oponent)
SYNTÉZA AKCELERANTŮ TRANSDERMÁLNÍ PERMEACE NA BÁZI DERIVÁTŮ PIPERIDIN-3-KARBOXYLOVÉ KYSELINY Veronika Fratričová Školitel: Doc. PharmDr. Alexandr Hrabálek, Csc. Akceleranty transdermální permeace jsou chemické látky, které usnadňují přechod léčiva přes kůži. Ovlivňují stratum corneum jako vnější vrstvu epidermis. Základními požadavky akcelerantu jsou bezpečnost, kompatibilita s léčivem, biodegradabilita, musí být netoxické a nedráždivé. Předlohovou strukturou byla molekula účinného akcelerantu transkarbamu 12, podle níž byly syntetizovány jeho cyklické analogy: Decylester kyseliny piperidin-3-karboxylové ve formě hydrobromidu Dodecylester kyseliny piperidin-3-karboxylové ve formě hydrobromidu N-acetylderivát decylesteru kyseliny piperidin-3-karboxylové N-acetylderivát dodecylesteru kyseliny piperidin-3-karboxylové 3-(decyloxykarbonyl)piperidinium-3-(decyloxykarbonyl)piperidin-1-karbamát 3-(dodecylexykarbonyl)piperidinium-3-(dodecyloxykarbonyl)piperidin-1-karbamát Připravené látky byly charakterizovány a ověřeny dostupnými spektrálními metodami. Následně byla testována permeační aktivita přes prasečí kůži ve Franzových difuzních celách za použití teofylinu jako modelového léčiva. Stanovení aktivity bylo provedeno pomocí HPLC metody a následně vyhodnoceno v programu Microsoft Excel. Testy ukázaly, že...
|
|
|
Transdermální a dermální permeace acyklických nukleosidfosfonátů
Líbalová, Martina ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Hrabálek, Alexandr (oponent)
Cílem diplomové práce bylo stanovit schopnost transdermální permeace a dermální penetrace acyklických nukleosidfosfonátů, nové skupiny širokospektrých antivirotik. Transport vybraných acyklických nukleosidfosfonátů přes a do prasečí kůže a vliv rozpouštědla různé polarity byl studován in vitro ve Franzově difúzní cele. Zjistili jsme poměrně velké rozdíly v absorpci jednotlivých látek a výrazný vliv lipofility donorového vehikula: isopropyl-myristátu a vody. Ve druhé části práce byl studován vliv pH, koncentrace donorového vzorku a přítomnosti 1% permeačního akcelerantu dodecylesteru kyseliny 6-dimethylaminokapronové (DDAK) na transdermání a dermální podání perspektivní protinádorově působící látky: N6-cyklopropyl-9-[2-(fosfonomethoxy)ethyl]-2,6- diaminopurinu (N6-CyPr-PMEDAP). Tato látka proniká přes neporušenou kožní bariéru poměrně málo a bez zřetelné závislosti na pH donorového vzorku, či na koncentraci donorového vzorku. Přidáním 1% permeačního akcelerantu DDAK do donorového vzorku však došlo k několikanásobnému zvýšení permeace a přibližně dvojnásobnému zvýšení penetrace při všech sledovaných hodnotách pH (3-8). Nejvyšší aktivitu měl DDAK při pH 6. Zvyšování koncentrace N6- CyPr-PMEDAP v donorovém vzorku v přítomnosti akcelerantu vedlo k výraznému nárůstu fluxu i obsahu v kůži. Dále jsme...
|
host ::
RSS.