|
|
Vliv darunaviru a atazanaviru na expresi ABCB1 a CYP3A4 v tkáňových řezech z lidského střeva
Hradecká, Tereza ; Vokřál, Ivan (vedoucí práce) ; Červený, Lukáš (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Tereza Hradecká Školitel: PharmDr. Vokřál Ivan, Ph.D. Perorální podávání léčiv je v současnosti nejběžnější a nejpohodlnější způsob aplikace léčiv. Většina takto podaných léčiv se absorbuje ve střevě a následně proniká do systémové cirkulace. Absorpce léčiv může být ve střevě ovlivňována řadou faktorů. Mezi faktory ovlivňující vstřebávání léčiv patří například efluxní transportéry nebo biotransformační enzymy. V současnosti je asi nejvíce prostudovaným střevním transportérem P-glykoprotein (P-gp), který je schopen transportovat širokou škálu látek zpět do lumen střeva. Dalším faktorem ovlivňujícím vstřebávání léčiv je střevní metabolismus, který v první fázi probíhá často prostřednictvím enzymů z rodiny cytochromu P450, přičemž nejvíce léčiv je metabolizováno prostřednictvím CYP3A4, který je ve střevě také široce zastoupen. Aktivita efluxních transportérů i biotransformačních enzymů může být některými léčivy snížena (inhibice), nebo naopak zvýšena (indukce). To následně může vést k celé řadě lékových interakcí. Možné farmakokinetické důsledky indukce enzymu nebo transportéru závisí na konkrétní lokalizaci. Předpokládá se, že indukce střevního P-gp může výrazně snižovat biologickou dostupnost...
|
|
|
COVID-19 a onemocnění ledvin
Stanovský, Samuel ; Čertíková-Chábová, Věra (vedoucí práce) ; Zahrádka, Ivan (oponent)
Infekce virem SARS-CoV-2 a onemocnění COVID-19 je v klinické praxi hlavně spojována s dominantním postižením respiračního systému různé závažnosti, od nezávažného průběhu jako infekce HCD až po život ohrožující respirační selhání. Na onemocnění COVID-19 však nelze nahlížet jenom jako na respirační infekci, ale je zapotřebí brát v potaz i možnost systémového postižení. Jedním z vnitřních orgánů, které můžou být přímo postiženy virem jsou ledviny. Poškození ledvin virem SARS-CoV-2 může nastat u zcela intaktních ledvin, rovněž může nasedat na již probíhající nefropatii. Pacienti s manifestním onemocněním ledvin jsou navíc považováni za pacienty s vyšším rizikem než zdravá populace stran onemocnění COVID- 19 z důvodu často významné imunosupresivní farmakoterapie, která může být součástí léčebných schémat různých nefropatií.
|
|
|
Vliv darunaviru a atazanaviru na expresi ABCB1 a CYP3A4 v tkáňových řezech z lidského střeva
Hradecká, Tereza ; Vokřál, Ivan (vedoucí práce) ; Červený, Lukáš (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Tereza Hradecká Školitel: PharmDr. Vokřál Ivan, Ph.D. Perorální podávání léčiv je v současnosti nejběžnější a nejpohodlnější způsob aplikace léčiv. Většina takto podaných léčiv se absorbuje ve střevě a následně proniká do systémové cirkulace. Absorpce léčiv může být ve střevě ovlivňována řadou faktorů. Mezi faktory ovlivňující vstřebávání léčiv patří například efluxní transportéry nebo biotransformační enzymy. V současnosti je asi nejvíce prostudovaným střevním transportérem P-glykoprotein (P-gp), který je schopen transportovat širokou škálu látek zpět do lumen střeva. Dalším faktorem ovlivňujícím vstřebávání léčiv je střevní metabolismus, který v první fázi probíhá často prostřednictvím enzymů z rodiny cytochromu P450, přičemž nejvíce léčiv je metabolizováno prostřednictvím CYP3A4, který je ve střevě také široce zastoupen. Aktivita efluxních transportérů i biotransformačních enzymů může být některými léčivy snížena (inhibice), nebo naopak zvýšena (indukce). To následně může vést k celé řadě lékových interakcí. Možné farmakokinetické důsledky indukce enzymu nebo transportéru závisí na konkrétní lokalizaci. Předpokládá se, že indukce střevního P-gp může výrazně snižovat biologickou dostupnost...
|
|
|
Study of the effect of novel antiretroviral drugs on carnitine transport in the placenta
Marková, Eliška ; Čečková, Martina (vedoucí práce) ; Červený, Lukáš (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Student/ka: Eliška Marková Školitel: doc. PharmDr. Martina Čečková, Ph.D. Název diplomové práce: Hodnocení vlivu vybraných nových antiretrovirálních léčiv na transport karnitinu v placentě Antiretrovirální léčba HIV-pozitivních těhotných žen představuje v současnosti standardní přístup pro omezení přenosu HIV z matky na plod. Přes nezbytnost této terapie je nicméně důležité, znát její bezpečnost a rizika. Pro správný vývoj plodu a funkci placenty je mj. nezbytný optimální přísun L-karnitinu, klíčového faktoru pro oxidaci mastných kyselin, z krve matky do placenty a krevního oběhu plodu. Publikované studie naznačují častější výskyt onemocnění kardiovaskulárního systému a kardiomyopatií u dětí narozených matkám, jímž byla v průběhu těhotenství podávána antiretrovirální terapie. Optimální transport karnitinu do buněk placenty je zajištěn díky přítomnosti funkčního transportního proteinu OCTN2 v apikální mikrovilózní membráně trofoblastu. Cílem této práce bylo vyhodnotit, zda antiretrovirální léčiva ze skupin nenuklesidových inhibitorů reverzní transkriptázy (rilpivirin a efavirenz), inhibitorů proteáz (ritonavir, sachinavir, tipranavir, lopinavir a atazanavir) a inhibitorů integrázy (dolutegravir a...
|
|
|
In vitro a ex vivo studium lékových interakcí antivirotik na střevních membránových transportérech
Halodová, Veronika ; Červený, Lukáš (vedoucí práce) ; Vokřál, Ivan (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Veronika Halodová Školitel: doc. PharmDr. Lukáš Červený, Ph.D. Název diplomové práce: In vitro a ex vivo studium lékových interakcí antivirotik na střevních membránových transportérech Tenofovir (TFV) je lékem volby v terapii infekce virem hepatitidy B (HBV) u pacientů starších 12 let a jedním z léků volby v rámci kombinované antiretrovirální terapie (cART) infekcí vyvolaných virem lidské imunodeficience (HIV). Pro p.o. aplikaci TFV byla vyvinuta dvě komerčně dostupná proléčiva, tenofovir disoproxil fumarát (TDF) a tenofovir alafenamid fumarát (TAF), která zvyšují prostupnost TFV přes buněčné membrány a jeho biodostupnost po p.o. podání. Mezi faktory, které mohou ovlivnit biodostupnost léčiv po p.o. podání, patří mimo jiné efluxní transportéry, a to zejména P-glykoprotein (ABCB1, P-gp) a Breast cancer resistance protein (ABCG2, BCRP). Bylo již dříve prokázáno, že jak TDF, tak i TAF jsou substráty obou těchto transportérů. Cílem této diplomové práce bylo, pomocí in vitro a ex vivo modelů střevní bariéry, zhodnotit vliv efluxních transportérů na přestup TDF a TAF přes střevní bariéru a na jejich akumulaci v ultratenkých řezech střeva potkana (rPCIS) a dále porovnat stabilitu TDF a TAF ve střevě a rychlost...
|
|
|
Vliv rozpustnosti a adsorpce vybraných látek na plast v transportních experimentech
Šilhanová, Marie ; Kučera, Radim (vedoucí práce) ; Váňová, Nela (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Studentka: Marie Šilhanová Školitel: doc. PharmDr. Radim Kučera, Ph.D. Název diplomové práce: Vliv rozpustnosti a adsorpce vybraných látek na plast v transportních experimentech Z transportních experimentů na buněčných modelech získáváme významné informace o transportních mechanismech léčiv v organismu. In vitro experimenty jsou prováděné například na insertech typu Transwell. Během měření bylo zjištěno, že výsledky pro některé látky jsou nehomogenní a patrně dochází k úbytku množství látky v roztoku z důvodů horší rozpustnosti lipofilních látek nebo jejich adsorpce na povrch plastů, ze kterých jsou inserty vyrobeny atd. Kvůli těmto problémům dochází k významnému zkreslování výsledků. Tato práce se zaměřila na antivirotika, u kterých byla pozorována při transportních experimentech nepřesná data. Nejprve byly vyvinuty HPLC/MS metody, pomocí kterých byly stanovovány koncentrace vzorků antivirotik. Vlivy adsorpce na plastové povrchy a rozpustnosti pro jednotlivá léčiva byly stanoveny za různých podmínek. Látky byly rozděleny do skupin podle jejich chování. Poté byly tyto informace porovnány se vzorky získanými z transportních experimentů. Nakonec byly prozkoumávány možnosti, které by...
|
|
|
Synthesis of novel types of acyclic nucleoside phosphonates and preparation of prodrugs and drug delivery systems
Kalčic, Filip ; Janeba, Zlatko (vedoucí práce) ; Míšek, Jiří (oponent) ; Krečmerová, Marcela (oponent)
První část této práce se zabývá dříve přehlíženými C1'-větvenými acyklickými nukleosid fosfonáty (ANPs). Bylo vyvinuto/optimalizováno pět různých syntetických přístupů vedoucích ve 2-4 krocích ke klíčovému 6-chlorpurinovému intermediátu nesoucímu N9 - fosfonomethoxyethyl (PME) větvený v poloze C1'. Bylo prokázáno, že tyto intermediáty mohou být dále rozsáhle diversifikovány na ANPs nesoucí jak přírodní tak modifikované nukleobáze. Byly připraveny jednotlivé enantiomery i racemáty finálních C1'-větvených ANPs (celkem 48 finálních látek) a vybrané látky byly testovány pro jejich biologické vlastnosti. Zmíněné ANPs neprokázaly žádnou aktivitu vůči studovaným virům a pouze slabou nebo mírnou cytostatickou aktivitu. Adeninové C1'-větvené ANPs se prokázaly být nejaktivnějšími dosud známými inhibitory adenin fosforibosyl transferásy Trypanosomy brucei (TbrAPRT), enzymu záchytného mechanismu purinů. Další hodnocení biologických vlastností stále probíhá. Druhá část této práce se zabývá vývojem nových proléčiv s vyšším indexem selektivity (tzn. poměr toxicity a aktivity - SI), která jsou založená na tzv. ProTide proléčivech, a která obsahují deriváty tyrosinu namísto fenolu (přítomného v ProTidech). Tenofovir byl vybrán jako vhodná modelová látka, proto byla efektivita vyvinutých proléčiv hodnocena proti...
|
|
|
Sekundární metabolity hub s antivirotickou aktivitou
Besedová, Alena ; Čmoková, Adéla (vedoucí práce) ; Kolařík, Miroslav (oponent)
Uplynulý rok 2020 jasně ukázal, jak rychle mohou některé virové infekce dosáhnout pandemických rozměrů. Je tedy stále potřeba objevovat nové látky s antivirotickou aktivitou. Takovéto látky (např. asteltoxin E, cytosporaquinon B) byly v minulosti objeveny u několika skupin hub, nicméně jejich potencionál jako zdroj virostatických chemoterapeutik není příliš prozkoumán. O možném využití hub jako zdroje látek s antivirotickou aktivitou vypovídá i použití některých druhů (např. Ganoderma linghzi, Lentinula edoles), při zmírnění nebo prevenci virotických onemocnění v lidové medicíně. Ve většině případů se však nepodařilo najít látky za tento účinek zodpovědné. Ve své bakalářské práci se proto budu nejprve zabývat rozborem hub tradičně využívaných při onemocněních virovými infekcemi v lidové medicíně. Dále shrnu nejvýznamější houbové látky, u kterých byla prokázala antivirotická aktivita. Bakalářská práce tak přinese ucelený přehled současně známých sekundárních metabolitů hub a jejich virostatických účinků. Informace shrnuté v práci tak mohou ukázat na možné kandidáty v boji proti virovým infekcím.
|
|
|
DNA/RNA interkalační činidla jako antivirotika: možné mechanismy účinku
Kropáček, Václav ; Španielová, Hana (vedoucí práce) ; Šmahelová, Jana (oponent)
DNA/RNA interkalační činidla jsou látky, které mají schopnost vmezeřit se mezi páry bází nukleových kyselin. Tento jev je doprovázen narušením struktury, nebo funkce dané nukleové kyseliny. Některé z těchto látek patří mezi terapeutika pro léčbu nádorů, bakteriálních i parazitárních infekcí nebo jsou používány jako antivirotika. Tato práce shrnuje různé mechanismy, stojící na pozadí antivirového působení tří významných tříd interkalačních činidel, derivátů akridinů, chinolinů a chinolonů. Tyto sloučeniny mají mimo schopnosti interkalace do nukleových kyselin i další vlastnosti, jako je alkalizace buněčných organel, inhibice některých virových enzymů (helikázy, integrázy) a imunomodulace, které jim umožňují narušit životní cyklus virů.
|
|
|
Vliv rostlinných alkaloidů na virovou infekci
Šnejdarová, Aneta ; Horníková, Lenka (vedoucí práce) ; Váňová, Jana (oponent)
Rostlinné produkty jsou již odpradávna využívány k léčení různých chorob díky mnohým aktivním látkám, které obsahují. Jednou takovou skupinou látek jsou alkaloidy. Alkaloidy jsou látky biologicky aktivní, které kromě antimikrobiálních, anti-inflamatorních, antioxidačních a mnohých dalších vlastností vykazují také vlastnosti antivirotické. Díky tomu mohou pomoci léčit virové infekce, které jsou i v dnešní době velkým medicinálním problémem. Alkaloidy působí na všechny kroky replikace viru, a to jak na komponenty virové, tak především procesy buněčné, bez kterých není možný úspěšný průběh virového cyklu. V souvislosti s léčbou virových infekcí byly nejlépe prozkoumány alkaloidy tropanové, troponolové, purinové a isochinolinové, kterými se také zabývá tato práce. Tropanový alkaloid atropin působí především na obalené viry díky schopnosti měnit vlastnosti biologických membrán. Purinový alkaloid kofein díky schopnosti inhibovat buněčný enzym fosfodiestrasu, způsobuje nárůst intracelulární hladiny cAMP a to má dopad na virovou replikaci. Pro léčbu jsou přínosné i jeho vlastnosti antioxidační a imunomodulační. Protizánětlivé účinky tropanového alkaloidu kolchicinu pramení ze schopností inhibovat dynamiku buněčných mikrotubulů. Díky tomu nejen že brání sekreci prozánětlivých cytokinů prostřednictvím...
|
host ::
RSS.