|
|
Příprava fenylsubstituovaných benzothiazolů jako potenciálních modulátorů ABAD
Chřibek, Matěj ; Doležal, Martin (vedoucí práce) ; Kučerová, Marta (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Student: Matěj Chřibek Vedoucí práce: prof. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. Název práce: Příprava fenylsubstituovaných benzothiazolů jako potencionálních mo- dulátorů ABAD Alzheimerova choroba (AD) je neurodegenerativní onemocnění, které způsobuje úbytek kognitivních funkcí. Typická je ztráta paměti, změny chování a osobnosti. Mezi typické patologické znaky této nemoci patří senilní plaky a neurofibrilární shluky hyperfosforylovaného τ-proteinu. V současné době neexistuje kauzální léčba, jelikož etiologie zůstává, i přes obrovský zájem vědců, stále neobjasněna. Současná hypotéza předpokládá toxické působení rozpustné formy beta amyloidu (Aβ) uvnitř buňky, mimo jiné také v mitochondriích. Je známo mnoho intracelulárních proteinů, se kterými Aβ interaguje, mezi nimi také amyloid vázající alkoholdehydroge- nasa (ABAD). Bylo ukázáno, že interakce Aβ-ABAD následně vede ke změně funkce ABAD a způsobuje mitochondriální dysfunkci, což vede k buněčné smrti. Proto inhi- bice Aβ-ABAD, spolu s inhibicí ABAD se jeví jako potencionální farmakologický cíl. 1 Cílem této práce bylo připravit...
|
|
|
Prodrug structures to improve the drug delivery of anti-cancer agents
Králová, Vendula ; Doležal, Martin (vedoucí práce) ; Zimčík, Petr (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Student: Vendula Králová Školitel: Prof. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D Školitel specialista: Kristiina Huttunen, Ph.D Název diplomové práce: Syntéza proléčiv vedoucí ke zlepšení dostupnosti protinádorových látek Rakovina patří v dnešní době mezi jednu z nejrozšířenějších nemocí, a můžeme očekávat, že tomu tak bude i v budoucnu. Proto mnoho vědeckých týmu po celém světě vyvíjí a zkoumá nové léky, které by mohly tento vzrůstající problém zastavit. V dnešní době se farmakologický výzkum zaměřuje především na vývoj cílené léčby onkologických onemocnění, která je zaměřená jen na určité struktury na povrchu nebo uvnitř nádorových buněk, je vymezená jen pro přesně vymezenou skupinu nádorů a zároveň zpravidla neničí zdravé buňky. Na základě klinických studií byla do praxe zavedena řada nových léků, které vykazují vysokou efektivitu při léčbě nádorových onemocnění. Avšak jejich prospěšnost je limitována nástupem získané rezistence, která je v dnešní době velkou překážkou v této léčbě. Proto intenzivně probíhá výzkum, jak tuto rezistenci překonat. Cílem této práce byla syntéza nových protinádorových léčiv a jejich proléčiv. Tato proléčiva byla připravena tak aby zvyšovala buněčné vychytávání těchto...
|
|
|
Deriváty pyrazinu jako potenciální léčiva IV.
Valášek, Ondřej ; Doležal, Martin (vedoucí práce) ; Opletalová, Veronika (oponent)
Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Školitel - specialista: PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Kandidát: Ondřej Valášek Název diplomové práce: Deriváty pyrazinu jako potenciální léčiva IV. I v roce 2016 je tuberkulóza celosvětovým problémem navzdory snaze mnoha národních i nadnárodních subjektů o její eliminaci. Zatěžuje nejvíce rozvojové země, systémy, které nemají možnost využívat naplno všech možností moderní medicíny. V souvislosti s neefektivní léčbou narůstá prevalence tuberkulózy, která už nereaguje na zavedenou léčbu. Je potřeba hledat nové látky a obměňovat současná hlavní léčiva, která nám pomohou v boji proti rezistentním kmenům M. tuberculosis. Cílem mojí práce bylo zjistit vliv inverze amidové skupiny derivátů pyrazinu-2-karboxylové skupiny (-CO-NH- na -NH-CO) na účinnost látek a jejich toxicitu. V teoretické části diplomové práce jsem se soustředil na shrnutí základních poznatků o tuberkulóze a jejich původci, o možnostech prevence, diagnostiky a také o léčivech, užívaných i současně testovaných, která nám mohou do budoucna pomoct. V experimentální části jsem popsal reakce a postupy, které jsem využil při přípravě sedmnácti derivátů N-(5-chlorpyrazin-2-yl)benzamidů a dvou derivátů N-(pyrazinu-2- yl)benzamidů připravených reakcí benzoylchloridů s aminy a v jednom...
|
|
|
Takrin-benzothiazolové deriváty v léčbě Alzheimerovy choroby
Svobodová, Lucie ; Kučerová, Marta (vedoucí práce) ; Doležal, Martin (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Student: Lucie Svobodová Školitel: PharmDr. Marta Kučerová, Ph.D. Konzultant: Mgr. Eugenie Nepovimová Název diplomové práce: Takrin-benzothiazolové deriváty v léčbě Alzheimerovy choroby Alzheimerova choroba (AD) je progresivní neurodegenerativní onemocnění končící smrtí. Projevy AD nesou často neuropsychiatrický charakter, jako je např. ztráta paměti, porucha orientace v prostoru, ztráta kognitivních funkcí aj. Etiologie onemocnění má multifaktoriální charakter a není doposud dobře známa. Mezi hlavní histopatologické rysy patří: přítomnost extracelulárních amyloidních plaků, výskyt intracelulární agregátů hyperfosforylovaného tau proteinu a smrt neuronů, a to zejména cholinergních. Rovněž oxidační stres, který hraje v procesu stárnutí důležitou roli, přispívá k patofyziologii onemocnění. Vzhledem k tomu, že ke vzniku AD přispívá mnoho faktorů, nejnovějším trendem ve vývoji léčiv proti AD je ovlivnění co nejvíce patologických procesů v mozku. Taková léčiva jsou označována jako Multi-Target- Directed Ligands (MTDLs). V rámci této studie bychom chtěli představit takrin- benzothiazolové hybridy kombinující takrin s aminobenzothiazolovým fragmentem. K propojení těchto dvou farmakoforů byly použity...
|
|
|
Deriváty pyrazinu jako potenciální léčiva V.
Mindlová, Alžběta ; Doležal, Martin (vedoucí práce) ; Kučerová, Marta (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Řešitel: Alžběta Mindlová Vedoucí diplomové práce: prof. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. Název diplomové práce: Deriváty pyrazinu jako potenciální léčiva V Tato práce se zabývá problematikou tuberkulózy, jež je celosvětově po HIV druhou nejčastější příčinou úmrtí ze všech infekčních nemocí. K tomu přispívá i stále narůstající počet kmenů mykobakterií, které jsou rezistentní vůči běžným antituberkulotikům. Právě pro rozvoj multilékově-rezistentní tuberkulózy je potřeba vývoje nových léčiv pro terapii tohoto onemocnění. Předlohou pro konečné sloučeniny byly již dříve připraveny anilidy pyrazin-2- karboxylové kyseliny, které vykazovaly antituberkulotickou aktivitu. Cílem mé práce bylo ověřit účinnost N-(pyrazin-2-yl)benzamidů vzniklých myšlenou obměnou spojovacího můstku mezi pyrazinovým a benzenovým jádrem. V experimentální části práce je popsána syntéza 23 látek, jež vycházela z 2-aminopyrazinu či 2-amino-6-chlorpyrazinu a příslušně substituovaných benzoylchloridů. Všechny produkty byly popsány teplotou tání, 1 H, 13 C NMR a IČ spektry, elementární analýzou. Látky byly odeslány k biologickému hodnocení, kde se testovaly na antibakteriální, antifungální a antituberkulotickou aktivitu....
|
|
|
Separace a stanovení takrinových inhibitorů acetylcholinesterasy pomocí HPLC
Novák, Martin ; Doležal, Martin (vedoucí práce) ; Kučera, Radim (oponent)
Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Farmaceutické chemie a kontroly léčiv Student: Martin Novák Školitel: Prof. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. Konzultant Mgr. et Mgr. Rafael Doležal, Ph.D. Název bakalářské práce: Separace a stanovení takrinových inhibitorů acetylcholinesterasy pomocí HPLC Bakalářská práce je zaměřena na vývoj HPLC-UV metody pro stanovení enantiomerů látky N-(8-((6-chlor-1,2,3,4-tetrahydroakridin-9-yl)amino)oktyl)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl chroman-2-karboxamid (označované v textu jako 1-AO-43.1), která je vybraným zástupcem ze skupiny hybridů takrinu a troloxu. Hybridní struktury složené z takrinu a troloxu, lze řadit mezi slibné kandidáty potenciálních léčiv, které v soudobém výzkumu léčiv Alzheimerovy choroby zaujímají přední postavení. Cílem bakalářské práce je ověření separace enantiomerů vznikajících při organické syntéze uvedeného takrinového derivátu na chirální stacionární fázi (CSP). Práce přináší v teoretické části seznámení se základní charakteristikou HPLC, chirálními separacemi enantiomerů, patofyziologií a léčbou Alzheimerovy choroby a se stručnou charakteristikou hybridů takrinu a troloxu. Náplní praktické části je popis vývoje metodiky chirální separace látky 1-AO-43.1 s využitím HPLC. V bakalářské práci byla studována...
|
|
|
Identification and characterization of G protein-coupled nucleotide and nucleotide-like receptors P2Y13 and GPR17
Klenotič, Ondřej ; Doležal, Martin (vedoucí práce) ; Mladěnka, Přemysl (oponent)
Identification and characterization of G protein-coupled nucleotide and nucleotide-like receptors P2Y13 and GPR17 Purinergní receptory jsou rozděleny do třech podskupin, jimiž jsou P1(adenosinové) receptory, P2 (nukleotidové) receptory a P0 (adeninové) receptory. P2 receptory se skládají z ligandem řízených iontových kanálů (LGICs) označených jako receptory P2X1-7 a z receptorů nazývajících se P2Y1,2,3,6,12-14, náležících do skupiny receptorů spřažených s G proteinem, a to do třídy A a její větve značené δ. Receptor P2Y13 je fyziologicky aktivován přes ADP a jeho aktivací se spouští inhibice adenylatcyklasy (Gi). Svou stimulací vykazuje receptor P2Y13 neuroprotektivní účinky. Dále hraje roli též v metabolismu lipoproteinů a transportu cholesterolu v těle. Receptor P2Y13 by tedy mohl být i zajímavým terapeutickým cílem při léčbě atherosklerozy. Receptor GPR17, podobný výše zmíněným nukleotidovým receptorům (nucleotide-like receptor) náleží k početné skupině tzv. orphan receptors, které stále postrádají svého endogenního agonistu. GPR17 je také spřažen s G proteinem (Gi) a jsou mu přisuzovány role v demyelinizačních onemocněních jako je například roztroušená skleroza nebo v některých zánětlivých onemocněních. Vývoj silných selektivních ligandů, agonistů i antagonistů, pro receptor P2Y13 i pro...
|
|
|
Syntéza a hodnocení hořečnatých komplexů azaftalocyaninů jako potenciálních fluoroforů.
Švandrlíková, Eva ; Zimčík, Petr (vedoucí práce) ; Doležal, Martin (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Studentka: Eva Švandrlíková Školitel: Doc. PharmDr. Petr Zimčík Ph.D. Název diplomové práce: Syntéza a hodnocení hořečnatých komplexů azaftalocyaninů jako potenciálních fluoroforů Azaftalocyaniny jsou makrocyklické sloučeniny, které mohou být bez centrálního atomu nebo s centrálním atomem kovu. Centrální atom může vybrán z velké řady kationtů a podle toho se pak také mění vlastnosti azaftalocyaninů. Má práce se zaměřila na hořečnaté komplexy z důvodu jejich výrazné fluorescence. Do této doby se hořečnaté azaftalocyaniny připravovali pouze cyklizační reakcí pomocí butanolátu hořečnatého. Jelikož to není ve všech případech možné a v některých případech nevýhodné z hlediska složitosti čištění nesymetrických sloučenin, zkoumala jsem možnosti vkládání hořčíku do již připraveného azaftalocyaninového cyklu. Ve své práci jsem zkoumala možnosti vkládání hořečnatého kationtu s různými druhy jeho solí, v různých rozpouštědlech, zkoumala jsem vliv přítomné vlhkosti v rozpouštědlech a solích, různé reakční teploty a také vlivy periferní substituce makrocyklu. Jako optimální podmínky se nakonec ukázala reakce v pyridinu s octanem hořečnatým za teploty varu rozpouštědla. Vlhkost nehrála prakticky žádnou roli....
|
|
|
Příprava kationaktivních tenzidů s hydroxymethylovou skupinou.
Josková, Věra ; Doležal, Martin (vedoucí práce) ; Zimčík, Petr (oponent)
Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Pracoviště: Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Diplomant: Věra Josková Konzultant: PharmDr. Jan Marek, Ph.D. Vedoucí práce: prof. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. Název diplomové práce: Příprava kationaktivních tenzidů s hydroxymethylovou skupinou V rámci diplomové práce byly připraveny tři homologické řady kationických tenzidů s kvartérním dusíkem. Jednalo se o deriváty 4-hydroxymethyl-1-alkyl- pyridinium-bromidu, 3-hydroxymethyl-1-1alkylpyridinium-bromidu a 2-hydroxy- methyl-1-alkylpyridinium-bromidu. Každá z těchto řad obsahovala pět homologů s délkou alkylového řetězce od C10 do C18 vždy se sudým počtem atomů uhlíku. Produkty byly charakterizovány pomocí teploty tání, NMR a elementární analýzy. Na přípravu těchto látek navazovalo jejich testování. Byly změřeny kritické micelární koncentrace všech homologů konduktometrickou metodou. Látky byly dále podrobeny testování antimikrobiální účinnosti proti několika kmenům bakterií a hub. Byl sledován vliv substituované polohy na pyridinovém jádře a délky alkylového řetězce na výše zmíněné vlastnosti.
|
|
|
Sledování základních parametrů farmakokinetiky inhibitorů acetylcholinesterasy užívaných v terapii Alzheimerovy choroby.
Krejčiová, Markéta ; Doležal, Martin (vedoucí práce) ; Vopršalová, Marie (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Studentka: Markéta Krejčiová Školitel: Prof. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. Školitel specialista: Mjr. PharmDr. Jana Žďárová Karasová, Ph.D. Název diplomové práce: Sledování základních parametrů farmakokinetiky inhibitorů acetylcholinesterasy užívaných v terapii Alzheimerovy choroby Alzheimerova choroba je progresivní a ireversibilní neurodegenerativní onemocnění, které je celosvětově spojováno s nejčastější příčinou demence. Patofyziologie onemocnění není plně pochopena. Léčba této nemoci je prozatím symptomatická a je reprezentována inhibitory acetylcholinesterasy a memantinem. Zvláště inhibitorům acetylcholinesterasy a jejich derivátům je věnována velká pozornost. Mezi základní a obměňované struktury patří takrin a 7-MEOTA. Právě tyto dvě molekuly byly použity jako referenční, se kterými byly porovnávány nově syntetizované deriváty inhibitorů acetylcholinesterasy KB-36 a KB-38. Sledovány byly změny koncentrací látek v plazmě a mozkové tkáni. In vivo studie byla prováděna na potkanech. Zvířatům byly intramuskulárně aplikovány ekvimolární dávky příslušných inhibitorů. Vzorky plazmy a mozkové tkáně byly hodnoceny pomocí HPLC. Cílem bylo zjistit reálné hladiny inhibitorů...
|
host ::
RSS.