|
|
Patofysiologie nádorového mikroprostředí karcinomu slinných žlaz
Kuchař, Martin ; Skřivan, Jiří (vedoucí práce) ; Pokorný, Jaroslav (oponent) ; Lohynská, Radka (oponent)
Možnosti léčby karcinomů slinných žláz (SGC), obzvláště pokročilých, jsou omezené. Velký pokrok a změnu v léčbě zhoubných nádorů přinesla imunoterapie, zejména terapie inhibitory imunitních kontrolních bodů - immune check-point inhibitors (ICI). Efekt a reakce na imunoterapii pomocí ICI je z velké části řízena charakteristikami imunitních buněk v nádorové tkáni a jak se ukazuje také v peritumorální tkáni. Provedli jsme imunohistochemickou analýzu exprese imunitních kontrolních bodů proteinu PD-1 a ligandu PD-L1 na povrchu nádorových buněk i nádor infiltrujících imunitních buněk (tumor infiltrating immune cells TIIC) ve vzorcích salivárních karcinomů odděleně v jejich středu a na jejich periferii. Kromě výše uvedeného stále větší množství důkazů naznačuje, že odolnost vůči ICI terapii je modulována interakcí Fas receporu (CD95) a Fas ligandu (FasL, CD178) mezi nádorovými buňkami a imunitními buňkami. Rozhodli jsme se proto prozkoumat expresi a interakci Fas-FasL mezi nádorovými buňkami a imunitními buňkami infiltrujícími nádor v jeho středu a v peritumorální oblasti vzorků salivárních karcinomů. Diferenciální hodnocení centra nádoru a periferie nádoru napříč různými histologickými podtypy SGC odhalily roli periferních TIIC a nádorových buněk v pochopení faktorů, které určují závažnost onemocnění....
|
|
|
Nádorové mikroprostředí sarkomů měkkých tkání a jeho prediktivní význam v moderní onkologické léčbě
Ozaniak, Andrej ; Ozaniak Střížová, Zuzana (vedoucí práce) ; Büchler, Tomáš (oponent) ; Posová, Helena (oponent)
Sarkomy (Soft tissue sarcomas/STSs) jsou maligní nádory mezenchymálního původu, vyznačující se extrémní heterogenitou v histologické skladbě, biologickém chování i klinickém projevu. Většina se vyznačuje chemorezistencí a radiorezistencí. Klíčovým prognostickým faktorem pro celkové přežívání a riziko vzdálených metastáz je histopatologický stupeň diferenciace neboli grade nádoru. Grade ovšem nemá vliv na riziko lokální recidivy. Radikální chirurgický zákrok je často jedinou možnou léčebnou modalitou nebo minimálně hraje hlavní roli v terapii. U generalizovaného onemocnění jsou možnosti léčby značně omezené. Chemosenzitivita STSs je všeobecně velmi nízká, s výjimkou některých méně častých podtypů, a celkově činí jenom 5-10 %. Radioterapie je v mnoha případech standardní součástí léčebného protokolu. Podává se zpravidla v neoadjuvantním nebo adjuvantním podání, ovšem její využití u generalizovaných pacientů je okrajové a nezlepšuje prognózu. Protinádorová imunoterapie je terapeutická modalita, která využívá fyziologických schopností buněk imunitního systému v boji proti nádorovému onemocnění. Není tedy založena na cílené eliminaci rychle proliferujících nádorových buněk, nýbrž na stimulaci imunitních buněk za účelem likvidace nádorových antigenů. V oblasti imunoterapie měkkotkáňových sarkomů bylo...
|
|
|
Úloha osy PD-1/PD-L1 při infekci \kur{Borrelia burgdorferi} u myší
PALOUNKOVÁ, Anna
Borrelia burgdorferi, the causative agent of Lyme disease, induces upregulation of inhibitory immune checkpoint PD-L1 in mice. We studied if the blockade of PD-1/PD-L1 axis by neutralizing antibodies influences the proliferation of T lymphocytes and cytokine milieu in imunological synapsis between murine dendritic cells and T cells in vitro.
|
|
|
Checkpoint blockade in cancer immunotherapy
Vacková, Julie ; Šmahel, Michal (vedoucí práce) ; Černý, Jan (oponent) ; Říhová, Blanka (oponent)
Blokování kontrolních bodů imunitních reakcí je novým terapeutickým přístupem v léčbě nádorů, který značně zvýšil účinnost léčby různých typů nádorů. Avšak podíl pacientů s nádory neodpovídajících na tuto léčbu je vysoký. Zavedení predikčních znaků pro rozlišení pacientů vhodných pro léčbu blokováním kontrolních bodů by mohlo zvýšit počet pacientů, kteří by měli z této léčby užitek. Tato disertační práce je zaměřena na zvýšení účinnosti inhibitorů kontrolních bodů imunitních reakcí (ICIs) a na predikční znaky s využitím experimentálních modelů myších nádorů vyvolaných buněčnými liniemi TC-1 a TC- 1/A9 a jejich klony s deaktivací signalizace interferonu (IFN)-γ (TC-1/dIfngr1 a TC- 1/A9/dIfngr1) nebo molekuly CD80 (TC-1/dCD80-1). IFN-γ je považován za hlavní cytokin zvyšující expresi ligandu programované buněčné smrti 1 (PD-L1) a hlavního histokompatibilního komplexu I (MHC-I). Exprese PD-L1 může předpovídat citlivost k blokování PD-1/PD-L1. Nefunkční signalizace IFN-γ nebo snížená exprese MHC-I u některých pacientů souvisela s rezistencí k ICIs. Zjistili jsme, že IFN I. typu (IFN-α a IFN-β) zvyšují expresi PD-L1 a MHC-I na nádorových buňkách TC-1/A9/dIfngr1 s reverzibilně sníženou expresí obou molekul. Také jsme ukázali, že deaktivace signalizace IFN-γ v buňkách TC-1/A9 nebyla kontraindikací pro...
|
|
|
Factors affecting the efficacy of anti-tumor therapy by blocking the PD-1/PD-L1 signaling pathway and predictive biomarkers of this treatment
Majerová, Miriam ; Šmahel, Michal (vedoucí práce) ; Krulová, Magdaléna (oponent)
V posledných rokoch sa čoraz väčšia pozornosť venuje postupom protinádorovej liečby, ktoré využívajú samotný imunitný systém pacienta, namiesto tradičných postupov. Jedným druhom takejto liečby je použitie inhibítorov kontrolných bodov imunitných reakcií. Blokovanie signalizačnej dráhy PD-1/PD-L1 predstavuje jednu z hlavných druhov imunoterapie využívajúcej imunitné bunky pacienta k zničeniu nádorov. Napriek pozitívam vyplývajúcim z tejto liečby veľká časť pacientov neodpovedá. Pozornosť sa preto upriamuje na lepšie pochopenie mechanizmov imunitného systému, ale aj faktorov, ktoré na účinnosť liečby vplývajú. Dôležité je hľadať a sumarizovať prediktívne biomarkery, na základe ktorých by bolo možné vybrať pacientov s najväčšou pravdepodobnosťou dosiahnutia pozitívneho výsledku liečby. Prinieslo by to väčšie percento pozitívne odpovedajúcich pacientov a predchádzalo by sa zbytočnej záťaži organizmu. Kľúčové slová: kontrolné body imunitných reakcií, imunoterapia, inhibítory, PD-1, PD-L1, biomarkery
|
|
|
The prognostic and predictive role of immune check point inhibitors in ovarian cancer patients
Raková, Jana ; Palich Fučíková, Jitka (vedoucí práce) ; Šťastný, Marek (oponent)
Epiteliální karcinom ovaria představuje šesté nejčastější nádorové onemocnění u žen a zastává první místo v úmrtnosti mezi všemi typy gynekologických zhoubných nádorů. Standardní léčba onemocnění spočívá v primární cytoredukční operaci s aplikací adjuvantní chemoterapie na bázi platiny a paklitaxelu, po které dochází u dvou třetin pacientek k relapsu onemocnění s možným rozvojem chemorezistence. Léčba nádorových onemocnění pomocí blokátorů kontrolních bodů imunitních reakcí představuje nový směr imunoterapeutické léčby u některých typů nádorových malignit. Nicméně jejich role v terapii karcinomu ovaria není jednoznačná a přináší jenom omezené výsledky u malého procenta pacientek. Z tohoto důvodu je nutné najít vhodné biomarkery, které umožní identifikovat skupinu pacientek, které budou z této nákladné léčby nejvíce profitovat. Cílem této diplomové práce bylo charakterizovat prognostickou roli kontrolních bodů imunitních reakcí v rámci retrospektivní a prospektivní kohorty pacientek s high-grade serózním ovariálním karcinomem (HGSOC). Z naší studie vyplývá, že exprese molekuly PD-L1 a vyšší zastoupení PD-1+ TILs v nádoro- vém mikroprostředí signifikantně koreluje s lepší prognózou onemocnění u pacientek s HGS ovariálním karcinomem. Současně přítomnost zmíněných molekul koreluje se silnou...
|
|
|
Mechanisms of specific immune response interactions with tumor cells.
Kaššák, Filip ; Hořejší, Václav (vedoucí práce) ; Černý, Jan (oponent)
Interakce imunitního systému s nádory jsou jedním z nejdůležitějších témat současného imunologického výzkumu. Velké množství nových znalostí recentně prokázalo platnost dávno předpokládaného konceptu imunitního dohledu. Imunitní systém prohledává organismus a deteguje buňky nesoucí nádorové antigeny nebo signály buněčného stresu a ničí je. V tomto procesu hrají dominantí roli T-buňky, NK-buňky a dendritické buňky, cytokinová signalizace a přímá buněčná cytotoxicita. Část vznikajících nádorových buněk ale může těmto mechanismům unikat pomocí klonální selekce. Nakonec tyto nádorové buňky vyvinou i aktivní mechanismy lokálního potlačení imunitní odpovědi. Dochází k infiltraci buněčnými populacemi podporujícími růst nádoru (regulační T-lymfocyty, makrofágy, myeloidní supresivní buňky) a ke vzniku imunosupresivního nádorového mikroprostředí. Nádorové buňky zneužívají k inhibici protinádorové imunity jak rozpustné signální molekuly, tak hlavně povrchové receptory sloužící jako "kontrolní body". V posledních letech bylo schváleno pro klinické použití několik vysoce efektivních terapeutických monoklonálních protilátek blokujících tyto "kontrolní body" a mnoho dalších je testováno v probíhajících klinických studiích. Několik dalších velmi slibných imunoterapeutických přístupů (protinádorové vakcinace,...
|
host ::
RSS.