|
|
Syntéza ortho-kondenzovaných heterocyklů jako prekurzorů pro syntézu azaftalocyaninových barviv
Gela, Petr ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Kopecký, Kamil (oponent)
Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra Katedra anorganické a organické chemie Kandidát Mgr. Petr Gela Konzultant PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Název rigorózní práce Syntéza ortho-kondenzovaných heterocyklů jako prekurzorů pro syntézu azaftalocyaninových barviv Chemie sloučenin obsahující tetrazolové jádro zaznamenává v posledních letech nebývalý rozmach. Sloučeniny obsahující tetrazol nacházejí uplatnění v mnoha odvětvích průmyslu, zvláště pak ve farmacii. Tetrazolová skupina může vystupovat jako bioisosterní náhrada karboxylu díky blízkým fyzikálně-chemickým vlastnostem. Nejvýznamnější látky obsahující tetrazol se používají k léčbě hypertenze. V této práci jsme se soustředili na přeměny tetrazolového cyklu na heterocyklus jiný. Z tetrazolového jádra mohou vznikat v závislosti na podmínkách reakce cykly s různým počtem atomů i heteroatomů. Nově vzniklý cyklus může být i součástí ortho- kondenzovaného systému. Pro naši práci byly nejvýznamnější přeměny, při kterých reaguje 5-substituovaný tetrazol se 6-substituovaným 5-chlorpyrazin-2,3-dikarbonitrilem. Výsledkem této reakce je odpovídající [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-5,6-dikarbonitril. V rámci této práce bylo připraveno a charakterizováno 8 dosud nepopsaných sloučenin tohoto typu. Tyto sloučeniny byly dále použity jako...
|
|
|
Příprava analogů ceramidů a dihydroceramidů a hodnocení jejich vlivu na bariérovou funkci kůže
Jandovská, Kateřina ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
Jandovská, Kateřina: Příprava analogů ceramidů a hodnocení jejich vlivu na bariérovou funkci kůže. Ceramidy patří mezi sfingolipidy, jejichž molekulu tvoří sfingoidní báze a dlouhá mastná kyselina. Jsou dosud známy nejenom jako důležití druzí poslové hrající významnou úlohu v buněčné diferenciaci, proliferaci a apoptóze, ale zároveň i jako podstatná složka funkční kožní bariéry. Ačkoli jsou tyto molekuly intenzivně studovány, přesný vliv jejich struktury na bariérovou funkci kůže není znám. Cílem mé práce bylo studovat vliv délky acylu a stereochemie na C3 u dihydroceramidů (tedy ceramidů bez dvojné vazby v poloze 4) na prostupnost modelových membrán simulujících kožní bariéru. Mým úkolem byla syntéza tří ceramidů s krátkým acylovým řetězcem o čtyřech uhlících (odvozených od dihydrosfingosinu (dS), L-threo-dihydrosfingosinu (L-dS)‚ a L-threo-sfingosinu (L-S)), příprava modelových membrán stratum corneum (SC) obsahujících dihydroceramidy s délkami acylu C2, C4, C6, C8 a C24 a připravené stereoizomery C4-ceramidů a C4-dihydroceramidů a následné hodnocení jejich elektrické impedance a permeability pro dvě modelová léčiva. Vliv připravených produktů nanesených na modelové membrány na permeabilitu těchto membrán byl hodnocen ve Franzových difuzních celách pomocí měření elektrické impedance a dvou...
|
|
|
Příprava a funkcionalizace 5-substituovaných tetrazolů
Roh, Jaroslav ; Hrabálek, Alexandr (vedoucí práce) ; Potáček, Milan (oponent) ; Csöllei, Jozef (oponent)
Chemie tetrazolů zaznamenala v posledních desetiletích významný rozmach, který úzce souvisí s využitím tetrazolu ve farmaceutické chemii jako isosterní náhrady karboxylu v molekulách potenciálních či do praxe zavedených léčiv. V rámci této práce byly modifikovány stávající metody přípravy 5-substituovaných tetrazolů použitím mikrovlnné iradiace a úpravou reakčních podmínek a reakčního prostředí. Byla modifikována metoda dle Sharplesse, spočívající v konverzi nitrilů v 5-substituované tetrazoly reakcí s azidem sodným a halogenidem zinečnatým za varu ve vodě. Užitím mikrovlnné iradiace byl významně zkrácen reakční čas za zachování vysokých výtěžků produktů. Dále byla vyvinuta metoda přípravy 5-substituovaných tetrazolů, využívající reakci nitrilu s azidem sodným a triethylamonium-chloridem v polárních aromatických rozpouštědlech v podmínkách mikrovlnné iradiace. Pomocí této metody byly s vysokým výtěžkem za relativně velmi krátké reakční časy připraveny 5-substituované tetrazoly i z nitrilů, které při běžných metodách reagují jen velmi neochotně. Na základě výsledků několika vybraných metod přípravy 5-substituovaných tetrazolů, provedených jak za konvenčního, tak za mikrovlnného ohřevu za totožných reakčních teplot, byl zpochybněn non-termální vliv mikrovln na přípravu 5-substituovaných tetrazolů....
|
|
|
Syntéza prekurzorů fluorescenčního polyenového ceramidu
Říha, Michal ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Kandidát: Michal Říha Školitel: Doc. PharmDr. Kateřina Vávrová, Ph.D. Název diplomové práce: Syntéza prekurzorů fluorescenčního polyenového ceramidu Ceramidy, komplexní skupina lipidů patřící mezi sfingolipidy, mají významné funkce v mnoha dějích v živých soustavách. Jejich zásadní význam spočívá jednak v buněčné signa- lizaci, jednak ve spoluvytváření funkční kožní bariéry. Při výzkumu lipidů jsou často využívána fluorescenčně značená lipidová analoga. Moderní způsob fluorescenčního značení lipidových molekul představují polyenové lipidy, v nichž je fluorofor tvořen systémem pěti konjugovaných dvojných vazeb. Polyenové lipidy díky své struktuře jedinečně napodobují své přirozené předlohy. Tato práce zkoumá možnosti syntézy fluorescenčního polyenového ceramidu a přináší prekurzory jeho syntézy, to znamená klíčové látky, použitelné pro přípravu cílového znače- ného ceramidu. Fluorofor bylo plánováno lokalizovat ve sfingosinové části molekuly, aby mohly být v budoucnu studovány vlastnosti analogů s různou délkou acylového řetězce. Byly navrženy a vyzkoušeny tři syntetické přístupy. První přístup (Syntéza A) spočíval v navázání terminálního alkynu nesoucího polyenový fluorofor na Garnerův aldehyd....
|
|
|
Syntéza derivátů tetrazolu jako potenciálních antituberkulotik
Němeček, Jan ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Vávrová, Kateřina (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Kandidát: Jan Němeček Školitel: PharmDr. Jaroslav Roh, PhD. Název diplomové práce: Syntéza derivátů tetrazolu jako potenciálních antituberkulotik Tuberkulóza je velice časté infekční onemocnění. V poslední době nebyly do klinické praxe zavedeny žádné nové antituberkuloticky aktivní látky. V diplomové práci jsme se pokusili rozšířit paletu antituberkuloticky aktivních látek odvozených od 1-substituovaných-5-alkyl/arylsulfanyl- 1H-tetrazolů. Nejprve jsme připravili dvě výchozí látky, 5-[(1-fenyl-1H-tetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-1H- tetrazol a 5-[(1-fenyl-1H-tetrazol-5-yl)sulfanyl]-1H-tetrazol, které jsme dále funkcionalizovali. 5-[(1-fenyl-1H-tetrazol-5-yl)sulfanyl]-1H-tetrazol jsme substituovali methylovou, propylovou a benzylovou skupinou. Stejnou substituci jsme provedli s 5-[(1-fenyl-1H-tetrazol-5-yl)oxymethyl]- 1H-tetrazolem, který byl již dříve v naší laboratoři připraven. Dále jsme připravili 5-[(2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)methylsulfanyl]-1-fenyl-1H-tetrazol, 5-[(2- methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)sulfanyl]-1-fenyl-1H-tetrazol a 5-[(2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5- yl)methoxy]-1-fenyl-1H-tetrazol z odpovídajících výchozích látek pomocí reakce s acetanhydridem. Při reakci docházelo k eliminaci...
|
|
|
Enantioselective synthesis of homoallylic alcohols using chiral N-oxide organocatalysts
Mikušek, Jiří ; Pour, Milan (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
Abychom rozšířili dřívější výzkum,1 rozhodli jsme se dále prozkoumat schopnosti organokatalyzátoru (+)-METHOX katalyzovat allylace nearomatických, α,β-konjugovaných aldehydů pomocí allyltrichlorosilanu v prostředí CH3CN. Tato práce se zabývá syntézou pěti nových homoallylických alkoholů s vysokou enantioselektivitou (≤ 96% ee). O HR + SiCl3 METHOX 10 mol% CH3CN -30 řC R OH * (S) 96% ee N+ O- OMe OMe OMe (+)-METHOX 1 Malkov, A. V.; Bell, M.; Castelluzzo, F.; Kočovský, P. Org. Lett. 2005, 7, 3219
|
|
|
Syntéza nových kardioprotektivních chelátorů železa
Hrušková, Kateřina ; Roh, Jaroslav (oponent) ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce)
Oxidační stres se podílí na rozvoji mnoha závažných kardiovaskulárních onemocnění. Volné nitrobuněčné ionty železa slouží jako katalyzátor Haber-Weissovy a Fentonovy reakce mezi superoxidy a peroxidy a výrazně tak přispívají k tvorbě vysoce toxických hydroxylových radikálů a následně k buněčnému poškození. Chelátory železa hladinu volného železa snižují a jsou proto perspektivními látkami s možností využití při léčbě mnoha závažných onemocnění, mj. anthracykliny navozené kardiotoxicity. Velmi účinnými chelátory jsou látky ze skupiny aroylhydrazonů, např. salicylaldehyd-isonikotinoylhydrazon (SIH). Farmakokinetické studie těchto látek ale odhalily jejich nízkou stabilitu v plazmě. V této práci jsem připravila řadu derivátů SIH s cílem zvýšit stabilitu při zachování schopnosti chelatovat volné nitrobuněčné železo a stanovit vztahy mezi strukturou a aktivitou těchto látek. Základním principem při syntéze je záměna aldehydu za různě substituovaný keton, který potenciálně zvyšuje stálost hydrazonové vazby. SIH Reakce probíhaly dvěma metodami za katalýzy kyselinou octovou v prostředí vodného ethanolu. První metoda, konvenční ohřev na olejové lázni, vyžadovala dlouhou reakční dobu, proto byl navržen jiný postup, ohřev v mikrovlnném reaktoru. Jeho použitím se reakční časy značně zkrátily. Na základě...
|
|
|
Syntéza 5-substituovaných tetrazolů - srovnání klasických metod syntézy s metodami využívajícími mikrovlnné záření
Gela, Petr ; Hrabálek, Alexandr (oponent) ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce)
1. Abstrakt Chemie 5-substituovaných tetrazolů zaznamenává v posledních deseti letech nebývalý rozmach. 5-substituované tetrazoly nacházejí uplatnění v mnoha odvětvích průmyslu, především pak ve farmacii. 5-substituovaný tetrazol představuje v mnoha případech optimální izosterní náhradu karboxylové skupiny, a to díky blízkým fyzikálně-chemickým vlastnostem. Výhodou pak je i jeho odolnost k metabolické degradaci. Asi nejznámějším příkladem užití 5-substituovaných tetrazolů je skupina antihypertenziv, antagonistů receptorů angiotenzinu II, tzv. "sartanů". Průlom v přístupu k syntéze 5-substituovaných tetrazolů nastal po uveřejnění práce W.G.Finnegana v roce 1958. V následujících letech bylo publikováno mnoho postupů, které vycházely právě z výše uvedené práce. Nejnovějším trendem v chemii tetrazolů je užití mikrovlnné aktivace namísto konvenčního ohřevu. V naší práci jsme se zabývali efektivitou mikrovlnné aktivace ve srovnání s konvenčním ohřevem u několika metod přípravy 5-substituovaných tetrazolů. Jako modelovou reakci jsme zvolili přípravu 5-fenyl-1H-tetrazolu ze snadno dostupného benzonitrilu. Zjistili jsme, že u většiny z námi provedených syntéz překvapivě nedošlo k signifikantnímu zkrácení reakčního času ani zvýšení výtěžku při použití mikrovlnné aktivace. Dále jsme se zabývali přípravou biologicky...
|
|
|
Syntéza prekurzorů a studie následné "click" azid-alkyn cykloadice
Ivincová, Jana ; Zimčík, Petr (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Kandidát: Jana Ivincová Školitel : PharmDr. Petr Zimčík, Ph.D. Název diplomové práce: Syntéza prekurzorů a studie následné "click" azid- alkyn cykloadice. , Fotosenzitizéry (PS) se využívají ve fotodynamické terapii, jejímž principem je destrukce nádorových buněk pomocí singletového kyslíku, který vzniká při ozáření těchto látek. 3. generace PS se vyznačuje vysokou účinností, optimálními spektrálními vlastnostmi a především cílenější distribucí do nádorových tkání. Toho lze dosáhnout vazbou PS na vhodně zvolenou biomolekulu. Ve své práci jsem se zabývala spojením vhodného PS s mestranolem pomocí 1,3 azid-alkyn cykloadice, označované jako "click chemistry". Zvolený PS byl již dříve připraven na našem pracovišti a byl vybrán díky svým ideálním fotofyzikálním a fotochemickým vlastnostem. 1,3 azid-alkyn cykloadice je reakce azidu s terminálním alkynem za katalýzy CuI a vzniku 1,2,3- triazolu. Jedná se o vysoce selektivní, snadnou a rychlou reakci s vysokými výtěžky, bez vlivu substituentů vázaných v blízkosti azidu a alkynu. Předem připravený 3-azidopropylamin jsem navázala amidicky na vybraný PS. Zavedená azidová skupina v PS poskytla reakcí s terminálním alkynem mestranolu za podmínek 1,3-...
|
|
| |
host ::
