|
|
Příprava a hodnocení akcelerantů transdermální permeace odvozených od terpenů
Kopečná, Monika ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Hrabálek, Alexandr (oponent)
Monika Kopečná Příprava a hodnocení akcelerantů transdermální permeace odvozených od terpenů Transdermální podání léčiv má ve srovnání s klasickými cestami řadu výhod. Díky němu se pro pacienty stává léčba řady nemocí snesitelnější a jednodušší. Další výhodou tohoto podání je možnost snadného přerušení léčby v případě výskytu jakýchkoliv problémů. Přínos plyne také ze skutečnosti, že léčivo podané transdermálně se vyhne gastro-intestinálnímu traktu, tudíž odpadá first-pass efekt a navíc i řada nežádoucích účinků plynoucích z podráždění tohoto traktu. Problémem je, že většina léčiv není v dostatečném množství schopná projít kůží. Pro umožnění vyššího prostup léčiv skrz kůži jsou používány látky zvané akceleranty transdermální permeace. Mezi látky se schopností zvyšovat propustnost kůže patří také některé přírodní terpeny, nebo synteticky připravené deriváty aminokyselin, například dodecylester 6-(dimethylamino)hexanové kyseliny (DDAK) (1) (2). Cílem mé práce bylo zkombinovat tyto dva typy účinných akcelerantů, což znamenalo připravit estery 6-(dimethylamino)hexanové kyseliny s pěti vybranými terpeny (citronelol, menthol,borneol, farnesol a linalol) a poté zkoumat jejich permeační aktivitu in vitro za použití dvou modelových léčiv (theofylin a hydrokortison), lidské kůže a Franzových difúzních cel....
|
|
|
Design a syntéza nových potenciálně antibakteriálně účinných sloučenin
Vosátka, Rudolf ; Vinšová, Jarmila (vedoucí práce) ; Imramovský, Aleš (oponent) ; Hrabálek, Alexandr (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Katedra organické a bioorganické chemie Kandidát: Mgr. Rudolf Vosátka Školitel: prof. RNDr. Jarmila Vinšová, CSc. Odborný konzultant: PharmDr. Mgr. Martin Krátký, Ph.D. Název disertační práce: Design a syntéza nových potenciálně antibakteriálně účinných sloučenin Tuberkulóza (TB) spolu s jejími rezistentními formami patří celosvětově mezi jedno z nejčastějších příčin úmrtí. Je proto předmětem zájmu mnoha vědeckých skupin, stejně tak jako nezanedbatelné globální riziko vzrůstající rezistence bakterií a hub, se kterým se taktéž musí počítat a snažit se mu předcházet. Tato disertace se ve svých úvodních částech snaží shrnout současné poznatky o TB z hlediska epidemiologie, patogeneze, původci Mycobacterium tuberculosis a současné léčby i s jejím úskalím v podobě rezistence. Současně uvádí čtyři výchozí struktury, které pak tvoří základní stavební kameny pro část experimentální. Jedná se o triklosan, přímý inhibitor mykobakteriální enoyl-ACP reduktázy, antimikrobiálně vysoce účinné salicylanilidy, isoniazid jako jedno z nejvýznamnějších antituberkulotik a p-aminosalicylovou kyselinu, která je součástí druhé linie užívaných antituberkulotik. Experimentální...
|
|
|
Substituované poly(ehylenglykoly) jako nosiče léčiv
Pravda, Martin ; Hrabálek, Alexandr (vedoucí práce) ; Dittrich, Milan (oponent) ; Kalendová, Andrea (oponent)
Souhrn Předkládaná práce byla zaměřena na přípravu systémů pro cílenou distribuci polyenových antimykotik. Cílem byla příprava kovalentních pH-sensitivních konjugátů modifikovaných poly(ethylenglykolů) s amfotericinem B (AmB). Byla vypracována metodika přípravy modifikovaných poly(ethylenglykolů), které ve své struktuře obsahovaly aromatické acidolabilní spojky polymer-léčivo, které umožňují uvolnění léčiva v prostředí se sníženým pH. K zavedení těchto spojek bylo využito modifikace terminálních skupin poly(ethylenglykolu). K tomuto účelu byly zvoleny tři přístupy: 1) tvorba nebiodegradabilní étherové vazby s 4-hydroxybenzaldehydem 2) acylace koncových hydroxylových skupin polyethylenglykolu 4- formylbenzoovou kyselinou 3) acylace koncových aminoskupin α-methoxy-ω-aminopoly(ethylenglykolu) a α,ω-diaminopoly(ethylenglykolu) 4-formylbenzoovou kyselinou K vazbě léčiva na polymer byla využita primární aminoskupina mykosaminu, cukerné sloužky AmB, která je schopna vytvářet iminové vazby s aromatickými aldehydickými skupinami. Klíčovou část studie tvořilo studium stability připravených konjugátů za různých fyziologických podmínek. Jako modelová prostředí byly zvoleny fosfátové pufry o pH 7,4 a 5,5. Studována byla i stabilita kojugátů v krevní plazmě a krevním séru. Dalším dílčím cílem této práce byla příprava...
|
|
| |
|
|
Asymetricky substituované močoviny jako akceleranty transdermální permeace
Šíma, Martin ; Hrabálek, Alexandr (vedoucí práce) ; Vávrová, Kateřina (oponent)
PharmDr. Martin Šíma Asymetrically substituted ureas as a skin permeation enhancers ABSTRACT: Transkarbam 12 (5-(dodecyloxycarbonyl)pentylammonium-5-(dodecyloxycarbo-nyl)pentylcarbamate, T12) is a highly effective skin permeation enhancer. In this rigorous thesis, T12 analogs with urea function group replacing the ester one were synthetised, and evaluated in vitro as skin permeation enhancers on excised porcine skin, using theophiline as a model drug. The results were expressed by an enhancing ratio and compared with biological activity of T12 and its analogs from previous studies (alkane, ketone, amide, carbamate, and carbonate). Similarly to analogs from previous studies, there was a significant decrease in the enhancing potency. The results thus show that the ester group in the molecule of T12 is essential for its extraordinary effect.
|
|
|
Pětičlenné dusíkaté heterocykly jako potenciální antituberkulotika
Sychra, Pavel ; Hrabálek, Alexandr (vedoucí práce) ; Kuneš, Jiří (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Kandidát: Pavel Sychra Školitel: prof. PharmDr. Alexandr Hrabálek, CSc. Název práce: Pětičlenné dusíkaté heterocykly jako potenciální antituberkulotika Tuberkulóza je velice časté infekční onemocnění, jehož původcem je především Mycobacterium tuberculosis. V roce 2015 bylo dle Světové zdravotnické organizace po celém světě registrováno 10,4 mil. nových případů onemocnění tuberkulózou a 1,8 mil. úmrtí způsobených tímto onemocněním. V předchozí práci naší skupiny bylo zjištěno, že 2,5- a 1,5-disubstituované tetrazoly a 2,5-disubstituované oxadiazoly nesoucí 3,5-dinitrobenzylsulfanylovou skupinu vykazují vynikající antimykobakteriální aktivitu in vitro. Cílem této práce bylo modifikovat strukturu těchto látek odstraněním methylsulfanylového spojovacího řetězce a připravit tak sérii derivátů tetrazolu a oxadiazolu obsahujících 3,5-dinitrofenylovou skupinu. Nejprve byla připravena série 2- a 1-benzyl-5-(3,5-dinitrofenyl)-1H-tetrazolů reakcí 5-(3,5-dinitrofenyl)-1H-tetrazolu s různě substituovaným benzylhalogenidem. Další část práce se zabývala přípravou derivátů tetrazolu obsahujících nasycený dusíkatý heterocyklus. Nejdříve bylo nutné připravit alkylační činidla, která byla následně použita k alkylaci...
|
|
|
Vliv délky acylu ceramidů na permeabilitu kůže
Lorenc, Petr ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Hrabálek, Alexandr (oponent)
Ceramidy obsažené v nejsvrchnější vrstvě epidermis, stratum corneum (SC), jsou zodpovědné za bariérovou funkci kůže a tím i její propustnost pro léčiva. Jejich úloha při tvorbě kožní bariéry je detailně známa, do dnešní doby však není řádně prostudován vztah mezi jejich strukturou a aktivitou. Výsledky dřívějších prací naznačují, že délka řetězce ceramidu je klíčová pro jeho bariérové vlastnosti v kůži. Tato práce se tedy věnovala vlivu délky acylového řetězce ceramidů na propustnost kožní bariéry. Pro permeační pokusy byly použity krátké analogy ceramidů, sfingosin, fytosfingosin a ceramid 2 (NS). Použité krátké analogy ceramidů měly délku sfingosinu 18 uhlíků a acylový zbytek 2 až 18 uhlíků. Jejich vliv na permeabilitu kůže byl testován in vitro ve Franzových difúzních celách na dermatomované prasečí kůži pomocí dvou modelových léčiv theofylinu (TH) a indometacinu (IND). Donorové vzorky byly připraveny jako 5% roztok theofylinu a 2,5% roztok indometacinu s přídavkem 1% ceramidu v 60% propylenglykolu. Pro porovnání hodnot fluxů a koncentrací léčiva v kůži byly připraveny negativní kontrolní vzorky složené jen z 5% roztoku TH a 2,5% roztoku IND v propylenglykolu, bez přídavku ceramidu. Jako akceptorová fáze pro stanovované léčivo byl použit fosfátový pufr (PBS). Bylo zjištěno, že krátké ceramidy s...
|
|
|
Syntéza 5-substituovaných tetrazolů - srovnání klasických metod syntézy s metodami využívajícími mikrovlnné záření
Gela, Petr ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Hrabálek, Alexandr (oponent)
1. Abstrakt Chemie 5-substituovaných tetrazolů zaznamenává v posledních deseti letech nebývalý rozmach. 5-substituované tetrazoly nacházejí uplatnění v mnoha odvětvích průmyslu, především pak ve farmacii. 5-substituovaný tetrazol představuje v mnoha případech optimální izosterní náhradu karboxylové skupiny, a to díky blízkým fyzikálně-chemickým vlastnostem. Výhodou pak je i jeho odolnost k metabolické degradaci. Asi nejznámějším příkladem užití 5-substituovaných tetrazolů je skupina antihypertenziv, antagonistů receptorů angiotenzinu II, tzv. "sartanů". Průlom v přístupu k syntéze 5-substituovaných tetrazolů nastal po uveřejnění práce W.G.Finnegana v roce 1958. V následujících letech bylo publikováno mnoho postupů, které vycházely právě z výše uvedené práce. Nejnovějším trendem v chemii tetrazolů je užití mikrovlnné aktivace namísto konvenčního ohřevu. V naší práci jsme se zabývali efektivitou mikrovlnné aktivace ve srovnání s konvenčním ohřevem u několika metod přípravy 5-substituovaných tetrazolů. Jako modelovou reakci jsme zvolili přípravu 5-fenyl-1H-tetrazolu ze snadno dostupného benzonitrilu. Zjistili jsme, že u většiny z námi provedených syntéz překvapivě nedošlo k signifikantnímu zkrácení reakčního času ani zvýšení výtěžku při použití mikrovlnné aktivace. Dále jsme se zabývali přípravou biologicky...
|
|
|
Přímá aktivace vazby C-H v tetrazolech
Lubojacký, Richard ; Pour, Milan (vedoucí práce) ; Hrabálek, Alexandr (oponent)
Přímá aktivace vazby C-H v tetrazolech Richard Lubojacký, 5. ročník školitel: Prof. RNDr. Milan Pour, Ph.D. Katedra anorganické a organické chemie, Farmaceutická fakulta UK v Hradci Králové V rámci této diplomové práce byla optimalizována přímá arylace a alkenylace 1- substituovaných tetrazolů do polohy 5, čímž byla umožněna jednoduchá a rychlá příprava řady 1,5-disubstituovaných tetrazolů. Pro tyto reakce byla použita katalýza palladiem za přítomnosti CuI a Cs2CO3. Na rozdíl od příbuzných reakcí imidazolů a purinů zde bylo nezbytné začlenění fosfinových ligandů nutných ke stabilizaci a k zabránění rozpadu Pd- komplexů na nežádoucí kyanamidy. Takto byla připravena serie 1,5-disubstituovaných tetrazolů s poměrně vysokými výtěžky.
|
|
|
Pětičlenné dusíkaté heterocykly jako potenciální antituberkulotika
Sychra, Pavel ; Hrabálek, Alexandr (vedoucí práce) ; Kuneš, Jiří (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Kandidát: Pavel Sychra Školitel: prof. PharmDr. Alexandr Hrabálek, CSc. Název práce: Pětičlenné dusíkaté heterocykly jako potenciální antituberkulotika Tuberkulóza je velice časté infekční onemocnění, jehož původcem je především Mycobacterium tuberculosis. V roce 2015 bylo dle Světové zdravotnické organizace po celém světě registrováno 10,4 mil. nových případů onemocnění tuberkulózou a 1,8 mil. úmrtí způsobených tímto onemocněním. V předchozí práci naší skupiny bylo zjištěno, že 2,5- a 1,5-disubstituované tetrazoly a 2,5-disubstituované oxadiazoly nesoucí 3,5-dinitrobenzylsulfanylovou skupinu vykazují vynikající antimykobakteriální aktivitu in vitro. Cílem této práce bylo modifikovat strukturu těchto látek odstraněním methylsulfanylového spojovacího řetězce a připravit tak sérii derivátů tetrazolu a oxadiazolu obsahujících 3,5-dinitrofenylovou skupinu. Nejprve byla připravena série 2- a 1-benzyl-5-(3,5-dinitrofenyl)-1H-tetrazolů reakcí 5-(3,5-dinitrofenyl)-1H-tetrazolu s různě substituovaným benzylhalogenidem. Další část práce se zabývala přípravou derivátů tetrazolu obsahujících nasycený dusíkatý heterocyklus. Nejdříve bylo nutné připravit alkylační činidla, která byla následně použita k alkylaci...
|
host ::
RSS.