|
|
Molekulárně modelovací studie potenciálních inhibitorů acetylcholinesterasy.
Kratochvíl, Jakub ; Holas, Ondřej (vedoucí práce) ; Marek, Jan (oponent)
Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Farmaceutická chemie kontrola léčiv Vedoucí práce: PharmDr. Ondřej Holas, Ph.D. Diplomant: Jakub Kratochvíl Název diplomové práce: Molekulárně modelovací studie potencionálních inhibitorů acetylcholinesterasy. Tato práce se zabývá využitím molekulárního dockingu pro ověření schopnosti vybraných látek inhibovat enzymy acetylcholinesterasu a butyrylcholinesterasu. Jako ligandy vázající se do aktivního místa enzymu byly vybrány známé inhibitory AChE (donepezil, takrin, galanthamin, huperzin A), u kterých byla ověřena jejich aktivita. Dále byly zkoumány látky s určitým inhibičním potenciálem, který byl ve většině případů potvrzen. Pro studie byly použity známé struktury cholinesteras z lidského organismu a dále z Parejnoka kalifornského (Torpedo californica). Samotná experimentální část probíhala na PC s pomocí programů MGL Tools, PyMOL, Chimera a Autodock Vina.
|
|
|
Syntéza substituovaných pyrazino[2,3-b]pyrazinů jako prekurzorů azaftalocyaninů
Šebl, René ; Zimčík, Petr (vedoucí práce) ; Holas, Ondřej (oponent)
UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ KATEDRA FARMACEUTICKÉ CHEMIE A KONTROLY LÉČIV Jméno: René Šebl Školitel: Doc. PharmDr. Petr Zimčík, Ph.D Název práce: Syntéza substituovaných pyrazino[2,3-b]pyrazinů jako prekurzorů azaftalocyaninů Téma mé diplomové práce byla syntéza azaftalocyaninů obsahujících pyrazinopyrazinovou jednotku. Tyto molekuly byly dosud publikovány pouze v několika málo publikacích. Jelikož jsou tyto molekuly rozšířeny o jedno pyrazinové jádro na každé jednotce, dochází k rozšíření konjugovaného systému vazeb, což vede k zvýšené absorpci ve vyšších oblastech viditelného spektra. V prvním kroku jsem se soustředil na syntézu prekurzorů pro následnou cyklotetramerizaci. Společnou molekulou pro přípravu různých prekurzorů je 6,7- dichlorpyrazino[2,3-b]pyrazin-2,3-dikarbonitril. Následnou nukleofilní substitucí byly připraveny různé molekuly vázané přes heteroatomy, jako je kyslík nebo dusík. Další možností přípravy prekurzorů, kterou jsem zkoušel je kondenzace 5,6-diaminopyrazin-2,3- dikarbonitrilu s alifatickým diketonem. Ovšem tento pokus nevedl k úspěšné přípravě daného prekurzoru. Ve druhém kroku byly provedeny pokusy o cyklotetramerizaci různých prekurzorů. Podařilo se nám cyklotetramerizovat pouze jeden prekurzor a to 6,7-bis(2,6-...
|
|
|
Syntéza a biologické hodnocení takrin-amantadinových derivátů
Král, Jan ; Opletalová, Veronika (vedoucí práce) ; Holas, Ondřej (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Student: Jan Král Školitel: doc. RNDr. Veronika Opletalová, Ph.D. Konzultant: PharmDr. Jan Korábečný, Ph.D. Název diplomové práce: Syntéza a biologické hodnocení takrin-amantadinových derivátů Alzheimerova choroba je závažné neurodegenerativní onemocnění mozku. Dnes je k terapii této nemoci k dispozici pouze paliativní léčba. Dělíme ji do dvou skupin na inhibitory acetylcholinesterasy (AChEIs) a antagonistu působícího na N- methyl-D-aspartátových (NMDA) receptorech. Do skupiny AChEIs patří takrin, donepezil, rivastigmin a galantamin. Takrin byl kvůli jeho nežádoucím účinkům, zejména značné hepatotoxicitě stažen z trhu. V České republice byl vyvinut jeho derivát 7-methoxytakrin (7-MEOTA), který vykazuje nižší jaterní toxicitu. Tato práce popisuje přípravu sérií takrin-amantadinových derivátů. V rámci biologického hodnocení byla stanovena jejich in vitro účinnost vůči acetylcholinesterase (AChE) a butyrylcholinesterase (BChE) za pomoci Ellmanovy metody. Dosažené inhibiční hodnoty byly porovnány se standardy (takrin, 7-MEOTA, amantadin). Všechny nově připravené deriváty svou inhibiční účinností vůči AChE i BChE překonaly 7-MEOTA i amantadin. Produkt 14 byl dokonce silnější inhibitor AChE než...
|
|
|
In silico screening of SIRT6 inhibitors
Kučera, Tomáš ; Doležal, Martin (vedoucí práce) ; Holas, Ondřej (oponent)
Název práce: In silico screening inhibitorů SIRT6 Autor: Tomáš Kučera Katedra: Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Vedoucí diplomové práce: prof. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. Školitel-specialista: Maija Lahtela-Kakkonen, Ph.D. Abstrakt: SIRT6 je nazýván NAD-dependentní protein deacetylasa sirtuin-6 a je členem proteinové rodiny sirtuinů. Moduluje acetylaci histonu H3 (klinicky důležitých Lys9 a Lys56). SIRT6 je zajímavým cílem léčiv vzhledem k jeho roli při replikaci DNA, glykolýze a zánětu - proto je vývoj inhibitorů SIRT6 významný v souvislosti s diabetes mellitus, artritidou a rakovinou. Cílem práce bylo najít nové molekuly inhibující deacetylační aktivitu SIRT6 za využití metod výpočetní chemie a molekulového modelování. Snažili jsme se najít zejména nové struktury, které by bylo možné optimalizovat v dalších fázích cesty za léčivem. Jako vstupní data bylo použito 9 inhibitorů a krystalová struktura SIRT6 (PDB kód 3K35). Ze skupiny metod založených na ligandech byly vybrány farmakofor a chemická podobnost, z metod založených na struktuře to pak byl molekulový dock- ing. Farmakofor byl definován po strukturálním srovnání čtyř známých ligandů a testován na souboru ligandů a neligandů. Jako vzor...
|
|
|
Modulace aktivity acetylcholinesterasy vybranými organickými látkami
Vavrošová, Petra ; Opletalová, Veronika (vedoucí práce) ; Holas, Ondřej (oponent)
Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra Farmaceutické chemie a kontroly léčiv Student: Petra Vavrošová Vedoucí DP: doc. RNDr. Veronika Opletalová, Ph.D. Název práce: Modulace aktivity acetylcholinesterasy vybranými organickými látkami Acetylcholinesterasa je životně důležitý enzym pro svou schopnost ukončení nervového impulsu cestou rozkladu neuromediátoru acetylcholinu. Inhibitory cholinesteras jsou látky užívané v mnoha odvětvích, ať už jako léčiva, pesticidy, nebo látky zneužívané jako biologické zbraně. V této práci se metodou sledování poklesu aktivity enzymu působením vybraných látek zjišťovala přítomnost inhibice, její míra a charakter. K experimentům byli vybráni zástupci tříd organických rozpouštědel, solí kovů, či látky jiné, jako je např. želatina, takrin, kofein. Ke zjištění poklesu aktivity acetylcholinesterasy byla použita spektrofotometrická metoda dle Ellmana, data byla vyhodnocena pomocí grafických znázornění podle Dixona a Boltzmanna. K pokusům byla použita acetylcholinesterasa z elektrického úhoře. Výsledky poukázaly na schopnost celé řady látek inhibovat acetylcholinesterasu, u jiných naopak tuto vlastnost vyvrátily. Existence inhibitorů cholinesteras se potvrdila jak u řady zástupců solí kovů, tak u organických rozpouštědel. Výstup práce má...
|
|
|
Vztah mezi strukturou a účinností potenciálních modulátorů acetylcholinesterasy
Holas, Ondřej ; Opletalová, Veronika (vedoucí práce) ; Zimčík, Petr (oponent) ; Patočka, Jiří (oponent)
Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Kandidát Mgr. Ondřej Holas Školitel Doc. RNDr. Veronika Opletalová Ph.D. Název disertační práce Vztah mezi strukturou a účinností potenciálních modulátorů acetylcholinesterasy Tato disertační práce se zabývá hledáním vztahů mezi strukturou a účinností sloučenin schopných modulovat aktivitu acetylcholinesterasy. Pro hodnocení reaktivační účinnosti byl použit standardní titrimetrický in vitro test využívající jako zdroj enzymu homogenát mozku laboratorního potkana. Později byl navržen test vycházející ze spektrofotometrie dle Ellmana. Pro hodnocení inhibiční účinnosti byl navržen in vitro test rovněž využívající princip spektrofotometrie dle Ellmana. Aldoximové reaktivátory se používají jako kauzální antidota v případě otrav organofosforovými sloučeninami. Organofosforové sloučeniny jsou rozšířenou skupinou látek používaných v zemědělství jako pesticidy, v průmyslu jako inhibitory hoření a změkčovadla. V minulosti byly vyvinuty pro válečné účely jako nervově paralytické látky. Mechanismus toxicity těchto látek spočívá v inhibici acetylcholinesterasy cestou kovalentní vazby na hydroxyl Ser203 aktivního místa. Žádný z dnes dostupných reaktivátorů není schopen reaktivovat...
|
|
|
Vztah mezi strukturou a účinností potenciálních reaktivátorů acetylcholinesterasy I
Holas, Ondřej ; Opletalová, Veronika (vedoucí práce) ; Pohanka, Miroslav (oponent)
Souhrn Vztah mezi strukturou a úcinností potenciálních reaktivátoru acetylcholinesterasy Organofosforové slouceniny (OF) se používají jako pesticidy v zemedelství a v prumyslu jako inhibitory horení ci zmekcovadla. Pro vojenské úcely byly vyvinuty nervove paralytické látky (NPL, pr. tabun, sarin, soman, VX). Jejich toxický úcinek je založen na fosfonylaci resp. fosforylaci aktivního místa enzymu, kde se kovalentne váží na serinový hydroxyl (Ser200) aktivního místa acetylcholinesterasy.(AChE) Soucasná standartní lécba pri intoxikacích OF se skládá z podání oximových reaktivátoru ve spojení s anticholinergním lécivem (prednostne atropinem). Žádný z dosud známých reaktivátoru však není schopen uspokojive reaktivovat AChE inhibovanou všemi typy OF. Cílem naší práce byla studie vztahu mezi strukturou a aktivitou nových reaktivátoru AChE proti intoxikaci paraoxonem in vitro a jejich srovnání se slouceninami v soucasnosti dostupnými. Pro vyhodnocení reaktivace byl zvolen standartní in vitro test s použitím homogenátu potkaního mozku.
|
|
|
Delivery of protein or peptide into the skin using cubosomes and microneedles
Pekáčová, Simona ; Pávek, Petr (vedoucí práce) ; Holas, Ondřej (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Simona Pekáčová Školitel: Prof. PharmDr. Petr Pávek, Ph. D. Název diplomové práce: Transport proteinu či peptidu do kůže s využitím kubozómů a mikrojehel Transdermální přenos hydrofilních látek s vysokou molekulární hmotností je komplikován svrchní ochrannou vrstvou kůže, nazývanou stratum corneum. Fyzické rozrušení této vrstvy pomocí mikrojehel kombinované s penetraci usnadňujícími vlastnostmi kubozómů se již dříve ukázalo jako efektivní přístup k transportu léčiv přes kůži a bylo využito i v tomto projektu. (Rattanapak et al. 2012) Aplikační schopnosti pevných (600 µm), potahovaných (500, 600, 750 µm) a dutých mikrojehel byly srovnány s aplikací pomocí intradermální injekce. Kubozómy nesoucí fluorescenční ovalbumin (FL-OVA) či peptid SIINFEKL-TAMRA (ST) byly připraveny z phytantriolu, poloxameru 407 a propylenglykolu metodou tekutých prekurzorů. Za použití různých rozpouštědel bylo připraveno několik kombinací látek k potahování pevných mikrojehel a posouzena jejich kvalita a schopnost doručit látku do kůže. Polyvinyl alkohol (PVA) se projevil jako nejefektivnější z nich poskytující rovnoměrný potah uvolňující se do kůže a usnadňující permeaci látky do hlubších vrstev dermis. Jelikož...
|
|
|
Syntéza substituovaných pyrazino[2,3-b]pyrazinů jako prekurzorů azaftalocyaninů
Šebl, René ; Zimčík, Petr (vedoucí práce) ; Holas, Ondřej (oponent)
UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ KATEDRA FARMACEUTICKÉ CHEMIE A KONTROLY LÉČIV Jméno: René Šebl Školitel: Doc. PharmDr. Petr Zimčík, Ph.D Název práce: Syntéza substituovaných pyrazino[2,3-b]pyrazinů jako prekurzorů azaftalocyaninů Téma mé diplomové práce byla syntéza azaftalocyaninů obsahujících pyrazinopyrazinovou jednotku. Tyto molekuly byly dosud publikovány pouze v několika málo publikacích. Jelikož jsou tyto molekuly rozšířeny o jedno pyrazinové jádro na každé jednotce, dochází k rozšíření konjugovaného systému vazeb, což vede k zvýšené absorpci ve vyšších oblastech viditelného spektra. V prvním kroku jsem se soustředil na syntézu prekurzorů pro následnou cyklotetramerizaci. Společnou molekulou pro přípravu různých prekurzorů je 6,7- dichlorpyrazino[2,3-b]pyrazin-2,3-dikarbonitril. Následnou nukleofilní substitucí byly připraveny různé molekuly vázané přes heteroatomy, jako je kyslík nebo dusík. Další možností přípravy prekurzorů, kterou jsem zkoušel je kondenzace 5,6-diaminopyrazin-2,3- dikarbonitrilu s alifatickým diketonem. Ovšem tento pokus nevedl k úspěšné přípravě daného prekurzoru. Ve druhém kroku byly provedeny pokusy o cyklotetramerizaci různých prekurzorů. Podařilo se nám cyklotetramerizovat pouze jeden prekurzor a to 6,7-bis(2,6-...
|
|
|
Analýza dopadu hudebních eventů pro vybrané nápojové značky
Holas, Ondřej ; Postler, Milan (vedoucí práce) ; Obdržálek, Lukáš (oponent)
Diplomová práce poukazuje na to, jakým způsobem využívají některé nápojové společnosti hudební eventy ke komunikaci se zákazníky a jak event marketing přispívá ke zvyšování povědomí o značce v rámci široké veřejnosti. Teoretická část se zabývá marketingovou a komerční komunikací, dále je zaměřena na event marketing a jeho vztah ke značce. V praktické části analyzuji na základě vlastního výzkumu provedeného formou dotazníku, zda mají eventy vliv na koncového spotřebitele ve vnímání jejich značky. Tuto analýzu doplňuji expertním rozhovorem se zástupcem značky Jägermeister, na který navazuji názory několika dalších lidí z oboru, kteří nabídli svůj pohled na věc z druhé strany.
|
host ::
RSS.