|
|
Cirkulující biomarkery u kolorektálního karcinomu a jejich využití v diagnostice a stanovení prognózy
Červená, Klára ; Vymetálková, Veronika (vedoucí práce) ; Boublíková, Ludmila (oponent) ; Václavíková, Radka (oponent)
Souhrn I přes veškerý pokrok na poli klinické i molekulární onkologie, čísla související s incidencí a mortalitou kolorektálního karcinomu (KRK) zůstávají stále na nepříliš přijatelné úrovni. V posledních letech se do popředí dostává tekutá biopsie, cirkulující biomarkery, která oproti klasické biopsii, přináší spoustu výhod, poskytuje včasné informace o heterogenitě nádoru a možnost opakovaného odběru materiálu. Cílem této disertační práce bylo identifikovat nové kandidátní cirkulující biomarkery z řad mikroRNA, dlouhých nekódujících RNA a volné DNA, které by mohly sloužit k časnější diagnostice, lepší prognóze či k predikci léčebné odpovědi KRK pacientů a tím k dalšímu posunu personalizované medicíny. Hlavními výsledky této práce jsou: 1) Cirkulující mikroRNA v plazmě (miR-122-5p a miR-142-5p) mohou od sebe rozlišit pacienty s rektálním karcinomem a jedince bez nádorového onemocnění, zároveň by mohly být prediktivními ukazateli odpovědi pacientů (jak s primárním, tak i metastatickým KRK) na léčbu. 2) Genová amplifikace dlouhé nekódující RNA MALAT1 by mohla být důležitým krokem přechodu zdravé tkáně v adenomovou. MALAT1 v plazmě je nadměrně exprimovaný u pacientů s KRK a kolorektálními adenomy oproti jedincům bez nádorového onemocnění a pro KRK pacienty má potenciál prediktivního biomarkeru. 3) Volná DNA...
|
|
|
Vliv protinádorového léčiva cabozantinibu na aktivitu cytochromů P450
Slobodníková, Eva ; Dračínská, Helena (vedoucí práce) ; Václavíková, Radka (oponent)
Cabozantinib je protinádorové léčivo používané zejména pro léčbu karcinomu štítné žlázy a ledvinových buněk. Řadí se mezi nízkomolekulární selektivní inhibitory tyrosinkinas. Tyrosinkinasy mají klíčovou roli při přenosu signálů a regulaci řady buněčných procesů, jako je růst, diferenciace a proliferace. Změny v tyrosinkinasových dráhách jsou spojeny se vznikem a progrese nádorů, kde dochází k jejich nekontrolovatelnému růstu. Inhibitory tyrosinkinas působí na tyrosinkinasové receptory, čímž zabraňují dělení nádorových buněk a zároveň zpomalují progresi nádorového onemocnění. Jelikož cabozantinib, stejně jako většina klinicky používaná léčiva, podléhá metabolismu cytochromy P450, může dojít k nežádoucím lékovým interakcím, které mají za následek změnu farmakokinetiky podávaných léčiv, a následné snížení účinnosti těchto léčiv. V této diplomové práci byl sledován účinek cabozantinibu na aktivitu hlavních enzymů I. fáze biotransformace xenobiotik, cytochromů P450, in vitro. Studován byl účinek na aktivitu potkaních i lidských izoforem cytochromů P450, které se účastní metabolismu xenobiotik. Izoformy CYP byly převážně inkubovány s cabozantinibem o dvou koncentracích; 10 µM a koncentraci odpovídající koncentraci substrátu ve specifické markerové reakci. Výsledky prokázaly inhibiční vliv cabozantinibu u...
|
|
|
Molekulární biomarkery účinnosti protinádorových léčiv v experimentálních modelech a u pacientů se solidními nádory
Šeborová, Karolína ; Václavíková, Radka (vedoucí práce) ; Mohelníková Duchoňová, Beatrice (oponent) ; Indra, Radek (oponent)
Souhrn Karcinom ovarií je heterogenní skupinou onemocnění zpravidla epiteliálního původu. Naprostá většina diagnostikovaných případů je tzv. high-grade serózní karcinom, který tvoří přes 80 % všech odhalených případů. Karcinom ovarií je jednou z nejčastějších příčin úmrtí žen na gynekologické malignity. Hlavními příčinami vysoké úmrtnosti je diagnostika onemocnění až v pozdějších fázích onemocnění z důvodu dlouhodobého bezpříznakovému průběhu. Druhou důležitou příčinou je rozvoj mnohočetné rezistence k podávané léčbě, která je stále u většiny pacientek založena na kombinaci paklitaxelu a platinových derivátů - cisplatina či karboplatina. Toto jsou jedny z důvodů, které motivují vědce k hledání nových biomarkerů, které by mohly pomoci odhalit onemocnění v brzkých stádiích, nebo sledovat úspěšnost léčby a předpovědět rozvoj rezistence. Molekulární charakterizace nádorových onemocnění obecně může také objevit nové terapeutické cíle. Rozvoj rezistence, k již existujícím léčivům podněcuje směřování vědců k přípravě nových léčiv, které by byly zejména účinné proti již rezistentním nádorům. Hlavním cílem předkládané práce bylo rozšířit informace o molekulárním profilu karcinomu ovarií, odhalit prognostické a prediktivní molekulární biomarkery ovariálního karcinomu a identifikovat geny hrající roli ve vzniku a...
|
|
|
Identifikace změn expresního profilu genů účastnících se rezistence v experimentálním in vivo modelu ovariálního karcinomu
Bryndová, Barbora ; Václavíková, Radka (vedoucí práce) ; Dračínská, Helena (oponent)
Ovariální karcinom je jednou z nejzávažnějších gynekologických malignit na světě. Jeho vysoká mortalita je způsobena především vznikem mnohočetné lékové rezistence na kon- venční léčbu zahrnující taxany. Současný výzkum se proto zaměřuje na studium nových derivátů na bázi taxanů, které by mohly obcházet doposud známé mechanismy lékové rezistence. Existuje několik slibných derivátů taxanů z řady tzv. Stony Brook taxanů (SB-T taxanů), jejichž účinnost, toxicita a mechanismus působení jsou sledovány. Tato bakalářská práce se zabývá studiem změn exprese genů účastnících se vzniku rezistence v tkáních a nádorech získaných z in vivo modelů po podání derivátu SB-T-121605 v porovnání s konvenčním taxanem paklitaxelem a s neléčenými modely. Byly studovány vybrané geny ABC transporterů (ABCB1, ABCC1 a ABCG2) a enzymů metabolizujících taxany (CYP3A11, CYP3A13 a CYP2C29) a jejich myších ortologů ve vzorcích jater, střev a nádorové tkáně odebraných z in vivo modelů myších xenograftů. Nádorová tkáň byla odvozena od vysoce rezistentní buněčné linie NCI/ADR-RES ovari- álního karcinomu. Stanovení genové exprese bylo provedeno metodou kvantitativní po- lymerázové řetězové reakce v reálném čase. Podání derivátu SB-T-121605 vedlo k několika významným změnám genové ex- prese. V nádorové i střevní tkáni došlo po podání...
|
|
| |
|
|
Re-analýza pacientů se suspektním FAP onemocněním (familiární adenomatózní polypóza)
Slavíková, Petra ; Urbanová, Markéta (vedoucí práce) ; Václavíková, Radka (oponent)
Familiární adenomatózní polypóza (FAP) je dědičné autozomálně dominantní onemocnění způsobené zárodečnými mutacemi v tumor supresorovém genu APC. Projevuje se tvorbou stovek až tisíců kolorektálních adenomatózních polypů s vysokým rizikem malignizace v adenokarcinom tlustého střeva a/nebo konečníku. Cílem této práce je re-analyzovat soubor FAP suspektních probandů z let 1993-2004, u kterých se diagnózu v té době běžně používanými metodami molekulární diagnostiky nepodařilo potvrdit. Pomocí sekvenování nové generace (NGS) bylo na platformách Miseq a NextSeq (Illumina®) za využití NGS panelu CZECANCA verze 1.2 (Czech Cancer Panel for Clinical Application) osekvenováno celkem 78 vzorků DNA izolované z periferní krve probandů. Panel umožňuje vyšetřit exonové a exon-intronové oblasti 226 genů souvisejících s nádorovou predispozicí, přičemž nově zahrnuje také diagnosticky významnou oblast promotoru 1B genu APC. V rámci re-analýzy byla patogenní varianta v genu APC nalezena u 18 % pacientů, 11 % pacientů pak nese patogenní variantu v některém z dalších genů klinicky souvisejících s tvorbou kolorektálních polypů. Dalších 13 % probandů patří mezi nositele varianty s nejasným klinickým významem. NGS panel CZECANCA v.1.2 umožnil konfirmovat či přehodnotit suspektní diagnózu 22 probandů. Minimálně 5 variant...
|
|
|
Identifikace nových molekulárních biomarkerů a terapeutických cílů u solidních nádorů
Voleská, Iveta ; Václavíková, Radka (vedoucí práce) ; Moulisová, Vladimíra (oponent)
Karcinomy prsu a ovarií patří k závažným nádorovým onemocněním žen. Poměrně vysoká mortalita ve vyšších stadiích především ovariálního karcinomu je často spojována s rozvojem rezistence vůči cytostatikům. Chemorezistence se rozvíjí na podkladě různých adaptivních mechanismů, které značně snižují účinnost léčby. Na základě vysokokapacitních sledování profilů nádorových buněk a tkání byly identifikovány molekuly TRIP6, ABCC3 a CPS1, s potencionální rolí v rozvoji rezistence vůči taxanům. Hlavním cílem předkládané práce bylo objasnit roli či případnou souvislost těchto molekul s rozvojem rezistence nádorových buněk vůči taxanovým chemoterapeutikům na modelech senzitivních a paclitaxel-rezistentních buněk karcinomu ovaria a také v kohortách pacientek s karcinomem ovaria a prsu. Práce poskytuje výsledky porovnání paclitaxelu a vybraných taxanových derivátů z hlediska účinnosti v senzitivních a rezistentních buněčných linií ovariálního karcinomu a také objasňuje souvislost mezi odlišnou strukturou vybraných taxanových derivátů a změnou exprese CPS1 po jejich aplikaci. Významné výsledky přináší také studie v kohortách pacientek s karcinomem ovaria, kde byl odhalen významný vztah mezi vyššími hladinami genu CPS1 a kratší dobou bezpříznakového přežívání. Tyto výsledky mohou sloužit jako podklad pro validaci...
|
|
| |
|
|
Role of genetic factors responsible for development of pancreatic cancer
Borecká, Marianna ; Janatová, Markéta (vedoucí práce) ; Václavíková, Radka (oponent) ; Živný, Jan (oponent)
Nádorová onemocnění jsou jakožto druhá nejčastější příčina úmrtí globálním zdravotním problémem (www.uzis.cz). Vzniká tak urgentní potřeba výzkumu, aby díky efektivnější a výkonnější predikci rizika a více personalizovaným přístupem k pacientům, byla redukována incidence a asociované léčebné finanční náklady. Nosiči klinicky významných germinálních mutací v genech predisponujících k hereditárním nádorovým syndromům mají vysoké riziko nádorového onemocnění. Identifikace takovéto mutace může ovlivnit prognózu i léčbu probanda, ale také pomoci s prevencí rodinných příslušníků a jejich zařazení do vysoce rizikové skupiny. Tato studie je zaměřena na dosud málo popsané genetické faktory predisponující k duktálnímu adenokarcinomu pankreatu (PDAC) v české populaci. V roce 2017 byla incidence PDAC v ČR 21 případů na 100 tisíc obyvatel a PDAC byl čtvrtý nejčastější důvod smrti mezi onkologickými pacienty (www.svod.cz). Za použití široké škály metod včetně HRM analýzy (High Resolution Melting), Sanger sekvenování celého genu a sekvenování nové generace (NGS, Next Generation Sequencing) s pomocí CZECANCA panelu vyrobeného v naší laboratoři jsme analyzovali několik skupin neselektovaných PDAC pacientů a nenádorových kontrol. Byla potvrzena role PALB2 jako PDAC predispozičního genu v české populaci s frekvencí...
|
|
|
Molekulární biomarkery solidních nádorů a jejich využití v prognóze a prevenci nádorových onemocnění
Elsnerová, Kateřina ; Václavíková, Radka (vedoucí práce) ; Fiala, Ondřej (oponent) ; Vymetálková, Veronika (oponent)
Molekulární biomarkery solidních nádorů a jejich využití v prognóze a prevenci nádorových onemocnění Molecular biomarkers of solid tumors and their use in prognosis and prevention of cancer Mgr. Kateřina Elsnerová Souhrn dizertační práce Zhoubné nádory vaječníků a prsu patří mezi nejrozšířenější nádorová onemocnění v ženské populaci. I přes pokroky v diagnostice a terapii je úmrtnost stále vysoká; výzamný nástroj nejen pro časnou detekci nádorového onemocnění, ale také pro sledování prognózy a prevenci progrese představují molekulární biomarkery, jejichž studium bylo náplní předkládané práce. Cílem práce bylo zjistit, (i) zda mezi nádorovou a nenádorovou tkání, respektive mezi kontrolami, primárními nádory a intraperitoneálními metastázami existují rozdíly v genové expresi; (ii) zda genová exprese, respektive výskyt genetických variant (jednonukleotidové polymorfismy, metylace DNA, zárodečná variabilita) asociují s klinickými daty pacientek a mají tak potenciální prognostistický význam. V případě ovariálního karcinomu (EOC, z angl. epithelial ovarian cancer) bylo ukázáno, že 50 z 94 studovaných genů je v nádorech oproti kontrolám (K) deregulováno, stejně jako 15 z 66 genů v intraperitoneálních metastázách (iM) v porovnání s primárními nádory (pT). Exprese genů ABCA7, ABCB2, ABCC3, ESR2, NH1H4 a NR1I1 byla...
|
host ::
RSS.