|
|
Biochemical tools for targeting immunomodulatory receptor CD73
Poukarová, Magdalena ; Ormsby, Tereza (vedoucí práce) ; Hlouchová, Klára (oponent)
Rakovina je jednou z nejčastějších příčin úmrtí. Proto se hledají stále nové způsoby pro efektivní léčbu. Jedním z velmi perspektivních odvětví onkologie je imunoterapie, která je založena na aktivaci imunity v boji s maligními buňkami. Některá léčiva již byla schválena, ale pouze u části pacientů se dostavují očekávané výsledky. O ekto-5'-nukleotidase CD73 se v posledních letech uvažuje jako o novém potenciálním cíli imunoterapie. Exprese tohoto enzymu, zakotveném na extracelulární membráně pomocí GPI, je významně zvýšena v nádorových buňkách a v imunitních buňkách nádorového mikroprostředí. CD73 katalyzuje hydrolýzu AMP na imunosupresivní adenosin, čímž přispívá k imunosupresivnímu prostředí v nádoru a podílí se na rezistenci vůči imunoterapii. CD73 se zdá být slibným cílem pro kombinovanou léčbu, která by vedla ke zlepšení účinku jiných imunoterapeutických léků. Momentálně probíhá několik klinických studií protilátek CD73 a malých molekul inhibujících CD73. Tato diplomová práce popisuje vývoj nových biochemických nástrojů pro cílení CD73. Citlivá metoda DNA-linked Inhibitor ANTibody Assay (DIANA), umožňující měření vazebné afinity nízkomolekulárního inhibitoru k proteinu, byla optimalizována a použita při screeningu knihovny malých molekul. Identifikovali jsme dvě kandidátní molekuly, které byly...
|
|
|
Protein MTH, role v nádorových buňkách a využití v protinádorové terapii
Poukarová, Magdalena ; Ormsby, Tereza (vedoucí práce) ; Doubravská, Lenka (oponent)
MTH1 je protein patřící do rodiny NUDIX hydroláz. Pomáhá rakovinným buňkám vyrovnat se s oxidativním stresem způsobeným nádorovou transformací. Hydrolyzuje oxidované formy deoxyribonukleotidtrifosfátů (dNTP) čímž buňku chrání před vznikem mutací, pomáhá zachovat genomovou integritu a předejít senescenci a buněčné smrti. Na rozdíl od rakovinných buněk, pro které je jeho aktivita esenciální, je ve zdravých buňkách jeho exprese velmi nízká. Proto se o něm začalo uvažovat jako o potenciálním terapeutickém cíli pro léčbu rakoviny. Bylo vyvinuto několik generací inhibitorů. Výsledky testování jejich protinádorové aktivity byly ale často protichůdné. Cílem této práce bude přiblížit funkci MTH1 proteinu, jeho roli v rakovinných buňkách a popsat cestu, která vedla ke vzniku úspěšných inhibitorů. Klíčová slova: MTH1, rakovina, oxidativní stres, 8-oxo-dGTP, inhibitory MTH1
|
host ::
RSS.