|
|
Signaling pathways in T-cell-mediated immunity
Janušová, Šárka ; Štěpánek, Ondřej (vedoucí práce) ; Hons, Miroslav (oponent) ; Abramson, Jakub (oponent)
(Czech Version) Imunitní systém zajišťuje ochranu organismu proti patogenům a nádorovému bujení, ale zároveň toleruje buňky tělu vlastní. T buňky jsou důležitou součástí imunitní odpovědi. Pomocné T buňky zajišťují komunikaci mezi jednotlivými buněčnými typy, cytotoxické T buňky zajišťují eliminaci nakažených nebo pozměněných buněk a regulační T buňky poskytují ochranu organismu proti přílišné aktivaci pomocných a cytotoxických T buněk. T buňky jsou aktivované pomocí antigenně-specifického T-buněčného receptoru (TCR), který mají na svém povrchu. Nicméně pro dostatečnou aktivaci potřebují dodatečnou stimulaci přes kostimulační či inhibiční receptory. Tato dvoukroková aktivace slouží jako regulační mechanismus pro zabránění neúměrné aktivace T buněk. Hlavní část této dizertační práce se zabývá studiem a pochopením přenosu signálu po T-buněčné aktivaci a také jeho regulací. Pro objasnění těchto procesů jsme využili tandemovou afinitní purifikaci s následnou analýzou pomocí hmotnostní spektrometrie. Popsali jsme složení signálních komplexů receptorů GITR a OX40, které patří do rodiny receptorů tumor nekrotizujícího faktoru (TNFR), a také receptoru pro interleukin 17 (IL-17R). Ve všech studovaných signálních komplexech jsme popsali protein ABIN1. Následně jsme vytvořili ABIN1-deficientní myši, u kterých...
|
|
|
Development of nanochemical tools targeting receptors in the tumor microenvironment
Blažková, Kristýna ; Konvalinka, Jan (vedoucí práce) ; Abramson, Jakub (oponent) ; Bušek, Petr (oponent)
Vývoj nanochemických nástrojů cílících receptory nádorového mikroprostředí Cílení receptorů nádorového mikroprostředí je zásadním krokem ve vývoji cílených terapií, personalizované medicíny a imunoterapií rakoviny. Dostupné možnosti jsou ale omezené malou dostupností cílících ligandů. Vývoj nových terapií v uplynulých letech do velké míry spoléhal na protilátky či dokonce genetické modifikace imunitních buněk. Dostupnost malých molekul cílících receptory v nádorovém mikroprostředí by umožnila rozvoj alternativních strategií léčby a diagnostiky a prohloubila by naše poznání mechanismů a zákonitostí vývoje a léčby rakovinných onemocnění. Jako vhodné cíle byly vybrány membránový antigen specifický pro prostatu (PSMA) a heterodimery CD3εγ a CD3εδ spolupracující s T-buněčným receptorem. Metodou zvolenou pro hledání nových ligandů byl inovativní fágový displej využívající chemicky modifikovaných bicyklických peptidů. Fágový displej knihovny A proti PSMA odhalil reproducibilní selekci konkrétní aminokyselinové sekvence. Fágový klon kódující tuto sekvenci specificky vázal PSMA, avšak nasyntetizovaný peptid neměl dostatečnou selektivitu ani afinitu k PSMA. Kombinací tohoto peptidového ligandu s polymerním nosičem zvaným iBody bylo ovšem možné dosáhnout zlepšení afinity vazby PSMA o tři řády, a tím i zlepšení...
|
|
|
Novel mechanisms regulating immune tolerance and homeostasis in the intestine
Dobeš, Jan ; Filipp, Dominik (vedoucí práce) ; Černý, Jan (oponent) ; Abramson, Jakub (oponent)
Jednou ze základních vlastností správně fungujícího imunitního systému je udržování tolerance ke tkáním tělu vlastním. Centrální tolerance zabezpečuje odstranění T buněčných klonů nesoucích antigenně specifické receptory schopné rozeznat antigeny produkované tělu vlastními tkáněmi. Rozličné mechanismy periférní tolerance následně zabezpečují kontrolu nad potenciálně autoreaktivními buňkami, které nebyly v brzlíku odstraněny během ustanovení centrální tolerance. Správné nastavení a regulace tolerogenních procesů je tedy důležitým homeostatickým mechanismem organismu. Narušení centrální tolerance má dalekosáhlé důsledky, což může být dokumentováno mutacemi v genu kódujícím Autoimunitní regulátor. Tyto mutace vedou k rozvoji vícesložkového autoimunitního onemocnění, které postihuje i gastrointestinální trakt. Tato práce popisuje spojitost mezi absencí Autoimunitního regulátoru a ztrátou centrální tolerance k antimikrobiálním produktům Panethových buněk - enterickým α- defensinům. Ztráta tolerance vede k úniku defensin-reaktivních T-buněk mimo brzlík a následně k jejich útoku na Panethovy buňky. Tento proces má za následek snížení počtu Panethových buněk, což vede ke změnám ve složení střevní mikroflóry a polarizaci T-buněčné odpovědi ve střevě ve směru k Th17 prozánětlivým buňkám, které mohou dále...
|
host ::
RSS.