|
|
Substituované poly(ehylenglykoly) jako nosiče léčiv
Pravda, Martin ; Hrabálek, Alexandr (vedoucí práce) ; Dittrich, Milan (oponent) ; Kalendová, Andrea (oponent)
Souhrn Předkládaná práce byla zaměřena na přípravu systémů pro cílenou distribuci polyenových antimykotik. Cílem byla příprava kovalentních pH-sensitivních konjugátů modifikovaných poly(ethylenglykolů) s amfotericinem B (AmB). Byla vypracována metodika přípravy modifikovaných poly(ethylenglykolů), které ve své struktuře obsahovaly aromatické acidolabilní spojky polymer-léčivo, které umožňují uvolnění léčiva v prostředí se sníženým pH. K zavedení těchto spojek bylo využito modifikace terminálních skupin poly(ethylenglykolu). K tomuto účelu byly zvoleny tři přístupy: 1) tvorba nebiodegradabilní étherové vazby s 4-hydroxybenzaldehydem 2) acylace koncových hydroxylových skupin polyethylenglykolu 4- formylbenzoovou kyselinou 3) acylace koncových aminoskupin α-methoxy-ω-aminopoly(ethylenglykolu) a α,ω-diaminopoly(ethylenglykolu) 4-formylbenzoovou kyselinou K vazbě léčiva na polymer byla využita primární aminoskupina mykosaminu, cukerné sloužky AmB, která je schopna vytvářet iminové vazby s aromatickými aldehydickými skupinami. Klíčovou část studie tvořilo studium stability připravených konjugátů za různých fyziologických podmínek. Jako modelová prostředí byly zvoleny fosfátové pufry o pH 7,4 a 5,5. Studována byla i stabilita kojugátů v krevní plazmě a krevním séru. Dalším dílčím cílem této práce byla příprava...
|
|
|
Vliv délky acylu ceramidů na permeabilitu kůže
Lorenc, Petr ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Hrabálek, Alexandr (oponent)
Ceramidy obsažené v nejsvrchnější vrstvě epidermis, stratum corneum (SC), jsou zodpovědné za bariérovou funkci kůže a tím i její propustnost pro léčiva. Jejich úloha při tvorbě kožní bariéry je detailně známa, do dnešní doby však není řádně prostudován vztah mezi jejich strukturou a aktivitou. Výsledky dřívějších prací naznačují, že délka řetězce ceramidu je klíčová pro jeho bariérové vlastnosti v kůži. Tato práce se tedy věnovala vlivu délky acylového řetězce ceramidů na propustnost kožní bariéry. Pro permeační pokusy byly použity krátké analogy ceramidů, sfingosin, fytosfingosin a ceramid 2 (NS). Použité krátké analogy ceramidů měly délku sfingosinu 18 uhlíků a acylový zbytek 2 až 18 uhlíků. Jejich vliv na permeabilitu kůže byl testován in vitro ve Franzových difúzních celách na dermatomované prasečí kůži pomocí dvou modelových léčiv theofylinu (TH) a indometacinu (IND). Donorové vzorky byly připraveny jako 5% roztok theofylinu a 2,5% roztok indometacinu s přídavkem 1% ceramidu v 60% propylenglykolu. Pro porovnání hodnot fluxů a koncentrací léčiva v kůži byly připraveny negativní kontrolní vzorky složené jen z 5% roztoku TH a 2,5% roztoku IND v propylenglykolu, bez přídavku ceramidu. Jako akceptorová fáze pro stanovované léčivo byl použit fosfátový pufr (PBS). Bylo zjištěno, že krátké ceramidy s...
|
|
|
Syntéza akcelerantů transdermální permeace na bázi derivátů piperidinkarboxylových kyselin
Fratričová, Veronika ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Hrabálek, Alexandr (oponent)
Akceleranty transdermální permeace jsou látky, které podporují průnik léčiva přes kůži na základě snížení její bariérové resistence. Předlohovou strukturou mnou syntetizovaných látek je molekula transkarbamu 12, tedy 5-(dodecyloxykarbonyl)pentylammonium-5- (dodecyloxykarbonyl)pentylkarbamát. Byly syntetizovány tyto sloučeniny: 2-(decyloxykarbonyl)piperidinium-bromid 2-(dodecyloxykarbonyl)piperidinium-bromid decylester kyseliny N-acetylpiperidin-2-karboxylové dodecylester kyseliny N-acetylpiperidin-2-karboxylové decylester kyseliny (R)-N-acetylpiperidin-2-karboxylové dodecylester kyseliny (R)-N -acetylpiperidin-2-karboxylové decylester kyseliny (R)-N -acetylpipeiridin-3-karboxylové dodecylester kyseliny (R)-N -acetylpiperidin-3-karboxylové 2-(decyloxykarbonyl)piperidinium-2-(decyloxykarbonyl)piperidin-1-karbamát 2-(dodecyloxykarbonyl)piperidinium-2-(dodecyloxykarbonyl)piperidin-1-karbamát Schopnost syntetizovaných látek urychlit transdermální permeaci modelového léčiva theofylinu přes prasečí kůži byla studována ve Franzových difuzních celách. Získané hodnoty akceleračních poměrů byly porovnány s výsledky strukturně blízkých látek popsaných v dřívějších diplomových pracích. Výsledky ukázaly, že nejméně aktivní jsou hydrobromidy, jejichž aktivita je srovnatelná s hydrobromidy esterů kyselin...
|
|
|
Asymetricky substituované močoviny jako akceleranty transdermální permeace
Šíma, Martin ; Hrabálek, Alexandr (vedoucí práce) ; Vávrová, Kateřina (oponent)
PharmDr. Martin Šíma Asymetrically substituted ureas as a skin permeation enhancers ABSTRACT: Transkarbam 12 (5-(dodecyloxycarbonyl)pentylammonium-5-(dodecyloxycarbo-nyl)pentylcarbamate, T12) is a highly effective skin permeation enhancer. In this rigorous thesis, T12 analogs with urea function group replacing the ester one were synthetised, and evaluated in vitro as skin permeation enhancers on excised porcine skin, using theophiline as a model drug. The results were expressed by an enhancing ratio and compared with biological activity of T12 and its analogs from previous studies (alkane, ketone, amide, carbamate, and carbonate). Similarly to analogs from previous studies, there was a significant decrease in the enhancing potency. The results thus show that the ester group in the molecule of T12 is essential for its extraordinary effect.
|
|
|
Strukturní obměny transkarbamů - syntéza a sledování vlastností a biologické aktivity se zaměřením na objasnění mechanismu účinku
Klimentová, Jana ; Hrabálek, Alexandr (vedoucí práce) ; Csöllei, Jozef (oponent) ; Nobilis, Milan (oponent)
SOUHRN Mezi úkoly řešené dlouhodobě na Katedře anorganické a organické chemie Farmaceutické fakulty Univerzity Karlovy patří mimo jiné také syntéza a testování účinnosti látek s potenciální aktivitou akcelerantů transdermální permeace. V posledním desetiletí zde byly připraveny estery kyseliny 6-aminohexanové a jejich analogy s vysokou akcelerační účinností. V současnosti jsou hledány bližší vztahy mezi jejich strukturou a účinkem. Příspěvkem k této problematice je i tato práce, která se týká hledání mechanismu účinku jednoho z nejúčinnějších připravených derivátů, transkarbamu 12 (T12). Akceleranty transdermální permeace jsou látky usnadňující vstup léčiva přes kůži. Jejich možné mechanismy účinku zahrnují narušení uspořádané struktury stratum corneum, zvýšení rozpustnosti léčiva ve vehikulu nebo zvýšení jeho rozdělování do stratum corneum. Přesný mechanismus většinou není znám. T12 je sůl karbamové kyseliny odvozená od dvou molekul dodecylesteru kyseliny 6- aminohexanové. V mírně kyselém prostředí (jaké se nachází například ve stratum corneum, jeho místě účinku) se snadno rozkládá za uvolnění CO2 a volného aminoesteru. S cílem zjistit, zda tato schopnost souvisí s vysokou aktivitou, byla připravena série látek s CO2 kovalentně vázaným v polární hlavě (estery kyseliny uhličité, karbamové a šťavelové)....
|
|
|
Izosterní analogy transkarbamů, syntéza, vlastnosti a biologická aktivita
Holas, Tomáš ; Hrabálek, Alexandr (vedoucí práce) ; Sedlák, Miloš (oponent) ; Beneš, Luděk (oponent)
Souhrn Stěžejní řešenou problematikou této práce byla syntéza a testování izosterních analogů T12. V rámci této disertační práce bylo připraveno celkem 76 látek, které nebyly dosud v literatuře popsány. Z tohoto množství bylo 28 látek testováno jako akceleranty transdermální permeace. Struktura připravených látek byla potvrzena FTIR, 1 H NMR a 13 C NMR spektry. Čistota výsledných solí karbamových kyselin byla ověřena CHN analýzou. Akcelerační aktivita byla vzhledem k zjištěným výsledkům, časové a finanční náročnosti testována pouze u vybraných látek. Bylo provedeno více než 400 permeací a vyhodnoceno přes 3000 HPLC chromatogramů. Z permeačních studií byl ve středně lipofilním vehikulu zjištěn vztah mezi strukturou a účinkem testovaných látek. Transdermální akcelerační aktivita látek z donorového média 60% propylenglykolu je v následujícím pořadí: ester karbonát keton ≥ amid = karbamát = alkan. Byly získány další důkazy potvrzující navržený mechanismus účinku T12 spočívající v uvolnění CO2 ve stratum coreum.
|
|
|
Isostery Transkarbamu 12 jako akceleranty transdermální penetrace
Šíma, Martin ; Hrabálek, Alexandr (vedoucí práce) ; Vávrová, Kateřina (oponent)
SOUHRN: Diplomová práce - Isostery Transkarbamu 12 jako akceleranty transdermální penetrace Transkarbam 12 [5-(dodecyloxykarbonyl)pentylammonium-5-(dodecyloxykarbo- nyl)pentylkarbamát, T12] je akcelerant transdermální penetrace vykazující vysokou biologickou aktivitu. V této diplomové práci byly připraveny analogy T12 s karbamátovou a karbonátovou funkční skupinou místo esterové, a otestovány in vitro jako akceleranty transdermální penetrace na štěpech excidované prasečí kůže za použití theofilinu jako modelového léčiva. Výsledky byly vyjádřeny akceleračním poměrem a porovnány s biologickou aktivitou T12. Akcelerační aktivita klesala v pořadí ester, karbonát, karbamát. Výsledky tedy ukazují, že esterová funkční skupina v molekule T12 má pro jeho mimořádný účinek zásadní význam. Navíc byly hodnoceny homology s různou délkou spojovacího i koncového řetězce. Zatímco délka spojovacího řetězce se na biologické aktivitě signifikantně neprojevila, nonylové až decylové koncové řetězce vykazovaly největší akcelerační schopnost. To ukazuje, že pro účinek akcelerantu má význam vlastní délka řetězce, nikoliv jeho lipofilita.
|
|
| |
|
| |
|
| |
host ::
RSS.