|
|
Sulfonované azaftalocyaniny - syntéza a hodnocení jejich fotodynamické aktivity
Jančárová, Alena ; Zimčík, Petr (vedoucí práce) ; Doležal, Martin (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Autor: Alena Jančárová Školiteľ: doc. PharmDr. Petr Zimčík, Ph.D. Konzultant: RNDr. Miloslav Macháček, Ph.D. Názov diplomovej práce: Sulfonované azaftalocyaniny - syntéza a hodnocení jejich fotodynamické aktivity Fotodynamická terapia je jednou z metód používaných na zničenie nežiaducich buniek. Kombinuje tri v zásade netoxické zložky: svetlo, kyslík a fotosenzitizér. Azaftalocyaníny (AzaPc) sú nádejné zlúčeniny s fotosenzitívnymi vlastnosťami. Ich hlavnou nevýhodou je nízka rozpustnosť vo vode a značná agregácia, ktorá znižuje ich fotodynamickú aktivitu. Cieľom tejto práce bolo nasyntetizovať anionický derivát AzaPc substituovaný sulfónovými skupinami na periférii a charakterizovaný dobrou rozpustnosťou vo vode a otestovať jeho fotodynamické vlastnosti. Prvým krokom syntézy bola kondenzácia diaminomaleonitrilu s benzilom za vzniku 5,6-difenylpyrazín-2,3-dikarbonitrilu. Následne prebehla cyklotetramerizácia s octanom zinočnatým za použitia 2-dimetylaminoetanolu ako rozpúšťadla. Výsledný produkt bol získaný sulfonáciou kyselinou chlórsulfónovou, po ktorej nasledovala hydrolýza hydrogenuhličitanom sodným. Produkt zelenej farby bol potom prečistený gélovou chromatografiou s využitím...
|
|
|
Design and Synthesis of Hybrid Compounds Based on Tacrin/Resveratrol Derivatives
Jeřábek, Jakub ; Doležal, Martin (vedoucí práce) ; Miletín, Miroslav (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Student: Jakub Jeřábek Vedoucí: Prof. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. Prof. Maria Laura Bolognesi Název práce: Design and Synthesis of Hybrid Compounds Based on Tacrin/Resveratrol Derivatives Alzheimerova choroba (AD) je progresivní neurodegenerativní onemocnění mozku, při kterém dochází k postupné demenci. Příčina vzniku AD je v současné době neznámá, nicméně vědecký výzkum odhalil několik patologických charakteristických znaků - β-amyloidní plaky a neurofibrilární klubka. Tyto změny způsobují postupný rozpad nervových buněk a mění metabolismus v mozku. Současné léky nejsou schopny léčit příčinu onemocnění, jsou pouze schopny oddálit nástup závažných příznaků. Základní léčiva pro léčbu AD jsou inhibitory acetylcholinesterasy (AChE, EC 3.1.1.7) a nedávno schválený antagonista N-methyl-D- aspartátových (NMDA) receptorů memantin. Tyto léky zvyšují cholinergní aktivitu nebo tlumí excitotoxicitu glutamátu v mozku pacienta, čímž dojde ke zlepšení kognitivních funkcí a oddálení závažných stádií onemocnění. Jedním z rozvíjených přístupů v syntéze nových léčiv je příprava multifunkčních léčiv (MTDLs). Kromě schopnosti inhibovat AChE, jsou schopny zacílit další patologické procesy probíhající v...
|
|
|
Příprava derivátů pyrazinkarboxylových kyselin jako potenciálních antituberkulotik
Sedlák, Petr ; Doležal, Martin (vedoucí práce) ; Kopecký, Kamil (oponent)
Název rigorózní práce: Příprava derivátů pyrazinkarboxylových kyselin jako potenciálních antituberkulotik Tuberkulóza je onemocnění, kterým každoročně onemocní až 9 milionů lidí, 1,7 milionů lidí umírá. Několik desetiletí používaná antituberkulotika pomalu selhávají, protože se objevují rezistentní kmeny tuberkulózy, na které již staré látky nepůsobí. V rigorózní práci byla provedena rešerše se zaměřením na současný vývoj tuberkulózy a nejnovější trendy v terapii. Bylo syntetizováno devět dosud nepopsaných látek charakteru acylaminů pyrazinkarboxylové kyseliny a jejích esterů. Produkty byly charakterizovány teplotou tání, TLC, IČ, 1H a 13C NMR spektry. Série byla podobena in vitro biologickému hodnocení. Byly vypočteny log P a Clog P připravených látek. Tyto hodnoty byly uvedeny do vztahu se strukturou látek.
|
|
|
Příprava derivátů pyrazinu jako potenciálních antituberkulotik. (Studium vztahů mezi chemickou strukturou a biologickou aktivitou)
Semelková, Lucia ; Doležal, Martin (vedoucí práce) ; Malík, Ivan (oponent) ; Nencka, Radim (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Kandidát: Mgr. Lucia Semelková Školitel: prof. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. Konzultant: PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Název dizertační práce: Příprava derivátů pyrazinu jako potenciálních antituberkulotik (studium vztahů mezi chemickou strukturou a biologickou aktivitou) Disertační práce se zabývá hledáním nových derivátů pyrazinamidu s potenciální antituberkulotickou aktivitou. Teoretická část práce shrnuje problematiku tuberkulózy a její epidemiologickou situaci spolu s faktory (rezistence a HIV koinfekce), které komplikují terapii tuberkulózy. Dále je uveden stručný přehled používaných antituberkulotik, které se používají v současných terapeutických režimech. Samostatná kapitola je věnována antituberkulotiku první linie - pyrazinamidu, který je ústřední sloučeninou celé práce, a jeho možným mechanismům účinků. V praktické části je popisována příprava a vyhodnocení biologické aktivity 112 derivátů pyrazinamidu, které jsou modifikovány v amidové části molekuly a v poloze 3 pyrazinového jádra. První dvě série byly odvozeny od N-substituovaných 3-chlorpyrazin-2-karboxamidů, třetí série zahrnuje 3-(fenylkarbamoyl)pyrazin-2-karboxylové kyseliny a odvozené estery a čtvrtá série sestává...
|
|
|
Preparation of 3,5,5-Trisubstituted Hydantoins From Activated Cbz-Aminomalonic Acids
Hroch, Lukáš ; Doležal, Martin (vedoucí práce) ; Zimčík, Petr (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Školitel: Prof. Dr. Michael Gütschow Kandidát: Lukáš Hroch Název diplomové práce: Příprava 3,5,5-trisubstituovaných hydantoinů z aktivovaných Cbz-aminomalonových kyselin Hydantoiny mají pozoruhodný význam při objevování nových léčiv. Jejich využití přímo vychází z jejich struktury, která nabízí tři různé polohy pro obměnu s širokým polem vlastních substitucí. V závislosti na dané substituci se mohou chovat jako biologicky aktivní látky v různých směrech. Cílem této práce bylo pokračovat v projektu, který začala M. Hrušková. Neočekávaná tvorba 5-ethyl-3-fenyl-5- (fenylkarbamoyl)hydantoinu vedla k další snaze o studium možností dané reakce za pomoci přípravy nové řady 3,5,5-trisubstiuovaných hydantoinů. Příprava Cbz-aminomalonových kyselin začala s ochranou amino skupiny diethylesteru 2-aminomalonát-hydrochloridu. Diethylester 2-(benzyloxykarbonylamino) malonové kyseliny 4 je následně alkylován, a dále nově vzniklé diethylestery 2-alkyl-2- (benzyloxykarbonylamino)malonových kyselin 5 jsou hydrolyzovány za vzniku 2-alkyl- 2-(benzyloxykarbonylamino)malonových kyselin 6. Ve finálním kroku jsou aktivovány pomocí oxalylchloridu a poté reagovali s primárními aromatickými aminy. Jako hlavní...
|
|
|
Vyhodnocení aktivity potenciálně antifungálních látek pomocí mikrodiluční metody
Kvítková, Lenka ; Buchta, Vladimír (vedoucí práce) ; Doležal, Martin (oponent)
SOUHRN Kvítková L.: Vyhodnocení aktivity potenciálně antifungálních látek pomocí mikrodiluční bujónové metody - VIII. Bylo otestováno 256 nově syntetizovaných sloučenin zařazených do 16 strukturně odlišných skupin. K získání hodnot MIC byla použita mikrodiluční bujónová metoda vycházející z mezinárodního standardu M27-A (Clinical Laboratory Standard Institute). Tento standard používá médium RPMI 1640 pufrované pomocí MOPS na pH 7,0; standardizované inokulum a vizuální nebo spektrofotometrické určení hodnot MIC po 48-hodinové inkubaci při teplotě 35C. Antifungální aktivita byla testována na souboru osmi, resp. devíti potenciálně patogenních kmenů hub. Testované látky byly rozpuštěny a naředěny v DMSO a testované koncentrace připraveny ředěním geometrickou řadou. Rovněž byl hodnocen vztah mezi strukturou testovaných sloučenin, lipofilitou a jejich antimykotickým účinkem. Hodnoty log P byly získány pomocí programu ACD/LogP (Advanced Chemistry Development Inc., Ontario, Canada). Jako nejúčinnější byla vyhodnocena série derivátů (E)-1-pyrazin-2-ylethan- 1-on-thiosemikarbazonu, ve které většina látek vykázala střední až silný antifungální účinek proti všem testovaným kmenům hub. Látky s vysokou antifungální aktivitou byly nalezeny také v dalších čtyřech skupinách. Celkově nejcitlivějším kmenem byl dermatofyt...
|
|
|
Studie syntézy isozaleplonu
Blahovcová, Michaela ; Doležal, Martin (vedoucí práce) ; Miletín, Miroslav (oponent)
Studie syntézy isozaleplonu Rigorózní práce Mgr. Michaela Blahovcová Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv, Heyrovského 1203, Hradec Králové Tato rigorózní práce navazuje na mou diplomovou práci a dále rozvíjí téma týkající se nečistot zaleplonu. Zabývala jsem se zde zejména polohovým izomerem zaleplonu, N-[3-(3-kyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)fenyl]-N-ethylacetamidem nazývaným isozaleplon, který je nejproblematičtější nečistotou zaleplonu. Cílem této práce bylo tedy dle dostupné literatury navrhnout syntézu isozaleplonu a využít ho jako standart pro stanovení obsahu této nečistoty při syntéze zaleplonu různými metodami. Pro syntézu isozaleplonu bylo použito několik přístupů založených na Suzuki- Miyaura kaplingu odpovídajících boronových kyselin nebo jejich esterů, vesměs s 5- chlorpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitrilem. V práci jsou popsány jak postupy přípravy obou těchto komponent, tak i přístup využívající závěrečné modifikace 5-(3- aminofenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitrilu připraveného taktéž Suzuki- Miyaura kaplingem. Všechny připravené sloučeniny jsou jednoznačně popsány pomocí NMR a spektrálních metod (UV, IČ, MS). V závěru práce je uveden rozbor jednotlivých modifikací syntézy zaleplonu a srovnání HPLC...
|
|
|
Design and Synthesis of Hybrid Compounds Based on Tacrin/Resveratrol Derivatives
Jeřábek, Jakub ; Doležal, Martin (vedoucí práce) ; Miletín, Miroslav (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Student: Jakub Jeřábek Vedoucí: Prof. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. Prof. Maria Laura Bolognesi Název práce: Design and Synthesis of Hybrid Compounds Based on Tacrin/Resveratrol Derivatives Alzheimerova choroba (AD) je progresivní neurodegenerativní onemocnění mozku, při kterém dochází k postupné demenci. Příčina vzniku AD je v současné době neznámá, nicméně vědecký výzkum odhalil několik patologických charakteristických znaků - β-amyloidní plaky a neurofibrilární klubka. Tyto změny způsobují postupný rozpad nervových buněk a mění metabolismus v mozku. Současné léky nejsou schopny léčit příčinu onemocnění, jsou pouze schopny oddálit nástup závažných příznaků. Základní léčiva pro léčbu AD jsou inhibitory acetylcholinesterasy (AChE, EC 3.1.1.7) a nedávno schválený antagonista N-methyl-D- aspartátových (NMDA) receptorů memantin. Tyto léky zvyšují cholinergní aktivitu nebo tlumí excitotoxicitu glutamátu v mozku pacienta, čímž dojde ke zlepšení kognitivních funkcí a oddálení závažných stádií onemocnění. Jedním z rozvíjených přístupů v syntéze nových léčiv je příprava multifunkčních léčiv (MTDLs). Kromě schopnosti inhibovat AChE, jsou schopny zacílit další patologické procesy probíhající v...
|
|
|
Syntéza biskvarterních nesymetrických reaktivátorů acetylcholinesterasy
Komlóová, Markéta ; Doležal, Martin (vedoucí práce) ; Kuča, Kamil (oponent)
Markéta Komlóová: Syntéza biskvarterních nesymetrických reaktivátoru acetylcholinesterasy Bylo pripraveno devet potenciálních biskvarterních reaktivátoru acetylcholinesterasy a in vitro byla stanovena jejich reaktivacní aktivita u paraoxonem a tabunem inhibovaného enzymu. Tri reaktivátory AChE se ukázaly jako vhodné k dalšímu testování proti paraoxonu. Z nich jedna sloucenina zároven vykazovala dostatecnou úcinnost i proti tabunu. Reaktivacní schopnost pripravených sloucenin závisí na strukturálních faktorech, jako je prítomnost oximové skupiny, její poloha, prítomnost kvarterního dusíku a dalších funkcních skupin. Dále byly pripraveny ctyri monokvarterní inhibitory a in vitro stanovena jejich inhibicní aktivita.
|
|
|
Synthesis of NK1 antagonists.
Puchnerová, Lucie ; Doležal, Martin (vedoucí práce) ; Zitko, Jan (oponent)
Syntéza NK1 antagonistů Lucie Puchnerová Katedra organické a farmaceutické chemie, Farmaceutická fakulta, Univerzita Seville Antagonisté NK-1 receptorů jsou doposud zastupovány pouze jediným na trhu dostupným léčivem Aprepitant, který je používán k prevenci pocitu nevolnosti a zvracení způsobených chemoterapií. Nicméně se předpokládá, že látky schopné antagonizace receptoru NK-1 by se mohly v budoucnu uplatnit také při terapii migrény, revmatické artritidy, astmatu, zánětlivých onemocněních střev, Parkinsonovy choroby, úzkosti anebo deprese. Tato práce se zabývá asymetrickou syntézou několika derivátů 2-amino-4H-pyranu, které díky své substituci odpovídají struktuře farmakoforu NK-1 antagonistů. Jako výchozí látka pro jejich přípravu byl použit methyl-(p-tolyl)sulfon a menthyl-(S)- p-toluensulfinát, z kterého byl nukleofilní substitucí nasyntetizován (R)-methyl-(p- tolyl)sulfoxid. Tyto sloučeniny byly podrobeny reakci s ethyl-2-pikolinátem za vzniku příslušného β- ketosulfoxidu a β-ketosulfonu, z kterých jsme prostřednictvím Michaelovi adice získali 2-amino-4H-pyrany. U derivátů nasyntetizovaných z β-ketosulfoxidu jsme nadále provedli redukci sulfoxidové skupiny a trifluoracetylaci aminoskupiny, čímž jsme získali sloučeniny, u kterých byl prokázán agonistický účinek na NK-1 receptory. Tímto byla potvrzena...
|
host ::
RSS.