|
|
Design a syntéza nových potenciálně antibakteriálně účinných sloučenin
Vosátka, Rudolf ; Vinšová, Jarmila (vedoucí práce) ; Imramovský, Aleš (oponent) ; Hrabálek, Alexandr (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Katedra organické a bioorganické chemie Kandidát: Mgr. Rudolf Vosátka Školitel: prof. RNDr. Jarmila Vinšová, CSc. Odborný konzultant: PharmDr. Mgr. Martin Krátký, Ph.D. Název disertační práce: Design a syntéza nových potenciálně antibakteriálně účinných sloučenin Tuberkulóza (TB) spolu s jejími rezistentními formami patří celosvětově mezi jedno z nejčastějších příčin úmrtí. Je proto předmětem zájmu mnoha vědeckých skupin, stejně tak jako nezanedbatelné globální riziko vzrůstající rezistence bakterií a hub, se kterým se taktéž musí počítat a snažit se mu předcházet. Tato disertace se ve svých úvodních částech snaží shrnout současné poznatky o TB z hlediska epidemiologie, patogeneze, původci Mycobacterium tuberculosis a současné léčby i s jejím úskalím v podobě rezistence. Současně uvádí čtyři výchozí struktury, které pak tvoří základní stavební kameny pro část experimentální. Jedná se o triklosan, přímý inhibitor mykobakteriální enoyl-ACP reduktázy, antimikrobiálně vysoce účinné salicylanilidy, isoniazid jako jedno z nejvýznamnějších antituberkulotik a p-aminosalicylovou kyselinu, která je součástí druhé linie užívaných antituberkulotik. Experimentální...
|
|
|
Design a syntéza nových potenciálně antibakteriálně účinných sloučenin
Vosátka, Rudolf ; Vinšová, Jarmila (vedoucí práce) ; Hrabálek, Alexandr (oponent) ; Imramovský, Aleš (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Katedra organické a bioorganické chemie Kandidát: Mgr. Rudolf Vosátka Školitel: prof. RNDr. Jarmila Vinšová, CSc. Odborný konzultant: PharmDr. Mgr. Martin Krátký, Ph.D. Název disertační práce: Design a syntéza nových potenciálně antibakteriálně účinných sloučenin Tuberkulóza (TB) spolu s jejími rezistentními formami patří celosvětově mezi jedno z nejčastějších příčin úmrtí. Je proto předmětem zájmu mnoha vědeckých skupin, stejně tak jako nezanedbatelné globální riziko vzrůstající rezistence bakterií a hub, se kterým se taktéž musí počítat a snažit se mu předcházet. Tato disertace se ve svých úvodních částech snaží shrnout současné poznatky o TB z hlediska epidemiologie, patogeneze, původci Mycobacterium tuberculosis a současné léčby i s jejím úskalím v podobě rezistence. Současně uvádí čtyři výchozí struktury, které pak tvoří základní stavební kameny pro část experimentální. Jedná se o triklosan, přímý inhibitor mykobakteriální enoyl-ACP reduktázy, antimikrobiálně vysoce účinné salicylanilidy, isoniazid jako jedno z nejvýznamnějších antituberkulotik a p-aminosalicylovou kyselinu, která je součástí druhé linie užívaných antituberkulotik. Experimentální...
|
|
|
Pětičlenné dusíkaté heterocykly jako potenciální antituberkulotika
Sychra, Pavel ; Hrabálek, Alexandr (vedoucí práce) ; Kuneš, Jiří (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Kandidát: Pavel Sychra Školitel: prof. PharmDr. Alexandr Hrabálek, CSc. Název práce: Pětičlenné dusíkaté heterocykly jako potenciální antituberkulotika Tuberkulóza je velice časté infekční onemocnění, jehož původcem je především Mycobacterium tuberculosis. V roce 2015 bylo dle Světové zdravotnické organizace po celém světě registrováno 10,4 mil. nových případů onemocnění tuberkulózou a 1,8 mil. úmrtí způsobených tímto onemocněním. V předchozí práci naší skupiny bylo zjištěno, že 2,5- a 1,5-disubstituované tetrazoly a 2,5-disubstituované oxadiazoly nesoucí 3,5-dinitrobenzylsulfanylovou skupinu vykazují vynikající antimykobakteriální aktivitu in vitro. Cílem této práce bylo modifikovat strukturu těchto látek odstraněním methylsulfanylového spojovacího řetězce a připravit tak sérii derivátů tetrazolu a oxadiazolu obsahujících 3,5-dinitrofenylovou skupinu. Nejprve byla připravena série 2- a 1-benzyl-5-(3,5-dinitrofenyl)-1H-tetrazolů reakcí 5-(3,5-dinitrofenyl)-1H-tetrazolu s různě substituovaným benzylhalogenidem. Další část práce se zabývala přípravou derivátů tetrazolu obsahujících nasycený dusíkatý heterocyklus. Nejdříve bylo nutné připravit alkylační činidla, která byla následně použita k alkylaci...
|
|
|
Syntéza chelátorů železa ze skupiny aroylhydrazonů
Špirková, Iva Agneta ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Hrabálek, Alexandr (oponent)
Jméno: Iva Agneta Špirková Název práce: Syntéza chelátorů železa ze skupiny aroylhydrazonů Anthracyklinová cytostatika jsou často užívaná k léčbě mnoha druhů rakoviny (prostaty, prsu). Jedním z vedlejších účinků terapie je také postižení srdečního svalu vedoucího až k rozvoji kardiomyopatie. Zprostředkovatelem této toxicity jsou nitrobuněčné ionty železa, které katalyzují Fentonovu a Haber-Weissovu reakci v buňkách. Produkty těchto reakcí, volné hydroxylové radikály, pak způsobují oxidativní stres. Jednou z možností protekce je chelatace volných iontů železa. Účinnými chelátory se ukázaly být látky ze skupiny derivátů salicylaldehyd-isonikotinoylhydrazonu. Účelem této práce bylo zlepšit schopnost aroylhydrazonových chelátorů chránit kardiomyocyty před poškozením, kdy by zůstala zachována jejich chelatační schopnost, a zvýšila se protektivita při nízké toxicitě. Dalším sledovaným parametrem je vlastní antiproliferativní aktivita aroylhydrazonů a především selektivita tohoto cytotoxického působení. Úkolem této práce bylo syntetizovat dvě série nových aroylhydrazonů odvozených od 7-hydroxyindanonu, 2-acetylpyridinu, bromovaného 2-hydroxyacetofenonu, bromovaného a nitrovaného 2-hydroxypropiofenonu. Tyto sloučeniny byly připraveny Schiffovou kondenzací příslušného ketonu s isoniazidem. V případě...
|
|
|
Synthesis and structure-antimycobacterial activity relationship study of dinitrobenzylsulfanyl heteroaromates
Karabanovich, Galina ; Hrabálek, Alexandr (vedoucí práce) ; Zimčík, Petr (oponent) ; Sedlák, Miloš (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická Fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Řešitel: Ing. Galina Karabanovich Školitel: Prof. PharmDr. Alexandr Hrabálek, CSc. Konzultant: PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Název disertační práce: Syntéza a studium vztahů mezi strukturou a antimykobakteriální aktivitou dinitrobenzylsulfanyl heteroaromátů Cíle této práce spočívají v designu a syntéze nových heteroaromatických sloučenin vykazujících vysokou a selektivní antimykobakteriální aktivitu a ve studiu vztahů mezi strukturou těchto látek a jejich antimykobakteriální účinností. V úvodu práce je shrnuta historie studia tuberkulózy (TB) a vývoje antituberkulotických léčiv, hledání vhodné terapie pro její léčbu a etiologie hlavního původce Mycobacterium tuberculosis (M.tb). Dále je v úvodu popsán současný stav epidemie TB a nové možnosti v její léčbě. Další kapitola je věnována struktuře mykobakteriální buněčné stěny, důležitého a charakteristického strukturálního rysu mykobakterií, díky které jsou mykobakterie vysoce odolné vůči vnějším vlivům a která je nezbytná pro růst a přežití M.tb. v organismu hostitele. Syntéza cílových látek, strategie prováděných strukturálních změn a výsledky antimykobakteriálních hodnocení připravených látek jsou popsány v kapitole 7. V rámci této práce byly...
|
|
|
Analýza lipidů v epidermis se sníženou expresí filaggrinu
Sochorová, Michaela ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Hrabálek, Alexandr (oponent)
Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Michaela Sochorová Školitel: Doc. PharmDr. Kateřina Vávrová, Ph.D. Název diplomové práce: Analýza lipidů v epidermis se sníženou expresí filaggrinu Filaggrin (FLG) je důležitým prvkem správného vývoje pokožky a její funkce jako kožní bariéry. Mutace genu pro FLG a ztráta jeho funkce jsou spojeny s onemocněními jako ichtyosis vulgaris nebo atopický ekzém. Cílem práce bylo zjistit dopad nepřítomnosti FLG na lipidovou matrix stratum corneum (SC). K analýze jsme používali in vitro připravované modely kůže se sníženou (FLG-) i normální expresí FLG (FLG+). Tyto modely nám umožnily sledovat izolovaně vliv FLG na složení a uspořádání lipidů ve SC. FLG je protein, který je ve SC degradován na metabolity, které způsobují acidifikaci SC. Určité pH je důležité pro správnou aktivitu enzymů, které katalyzují vznik ceramidů z jejich prekurzorů. Předpokládali jsme proto snížení obsahu ceramidů v kožní bariéře, kde je redukována hladina FLG. Náš předpoklad byl podložen nálezy u pacientů s atopickou dermatitidou. Nicméně HPTLC analýza ukázala, že množství lipidů je podobné v obou typech modelů. Jediným statisticky významným rozdílem mezi modely byl téměř dvojnásobný obsah mastných kyselin ve SC s FLG-. Na...
|
|
|
Tetrazoly jako potenciální antituberkulotika
Sander, Daniel ; Hrabálek, Alexandr (vedoucí práce) ; Klimešová, Věra (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Kandidát: Daniel Sander Konzultant: Prof. PharmDr. Alexandr Hrabálek, CSc. Název diplomové práce: Tetrazoly jako potenciální antituberkulotika Nová antituberkulotika jsou v poslední době častým objektem zájmu řady farmaceutických firem. Důvodem je tuberkulóza, která se v kombinaci s šířícím se virem HIV stává v řadě rozvojových zemí smrtelnou chorobou. Farmakoterapie nemoci je velmi náročná jak pro zdravotnický systém, tak compliance pacientů, které v těchto zemích nedosahují potřebné úrovně. Důsledkem je vznik multirezistentních kmenů, které se stávají prakticky neléčitelnými a hrozí reálně i západní civilizaci. Nová, účinnější léčiva hledá řada farmaceutických laboratoří včetně KAOCH FaF. Jedním z příspěvků na tomto poli výzkumu je i tato práce. Jejím předmětem byla syntéza série substituovaných 1-aryl-1H-tetrazol-5-thiolů a kombinace tří antituberkuloticky nadějných strukturních prvků, 1-aryl-1H-tetrazolu jako základu struktury, alkylovaného sirného atomu napojeného na elektrondeficitní atom uhlíku a implementace nitroskupin. Finálních látek bylo dosaženo pomocí několika syntetických kroků zahrnujících jak reakce obecně známé, tak reakce nové. Syntézu isothiokyanátů dle Hodgkinse a Reewse,...
|
|
|
Syntéza ceramidů s deuterovaným sfingosinovým řetězcem
Havlíčková, Kateřina ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Hrabálek, Alexandr (oponent)
Ceramidy jsou komplexní skupina lipidů patřící mezi sfingolipidy. Tvoří nejdůležitější složku stratum corneum (SC) a podílí se tak na ochranné funkci kůže. Přestože jsou ceramidy předmětem intenzivního výzkumu, přesný vliv jejich struktury na bariérovou funkci kůže dosud není znám. Ke studiu struktury, vlastností a dynamiky lipidových membrán SC jsou často využívána deuteriem značená analoga lipidů. Mezi metody využívající deuterované molekuly patří neutronový rozptyl, vibrační spektroskopie (infračervená spektroskopie FTIR a Ramanova spektroskopie), deuteriová nukleární magnetická rezonance (2 H-NMR) a hmotnostní spektrometrie ToF-SIMS. Tato práce popisuje syntézu ceramidu s deuterovaným sfingosinovým řetězcem. Získané ceramidy s různou délkou acylového řetězce (deuterovaného i nedeuterovaného) by měly být v budoucnu využity pro studium jejich vlastností v lipidových membránách SC. Syntéza vycházela z postupů běžně využívaných pro přípravu nedeuterovaných analogů ceramidů. Nejdůležitějším krokem syntézy bylo začlenění deuterovaného řetězce do molekuly sfingosinu. Z perdeuterovaného bromalkanu byl připraven deuterovaný terminální alkyn. V další reakci došlo k navázání deuterovaného terminálního alkynu na Garnerův aldehyd. Trojná vazba byla redukována na trans-dvojnou a následně došlo k odstranění...
|
|
|
Příprava a hodnocení akcelerantů transdermální permeace odvozených od terpenů
Kopečná, Monika ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Hrabálek, Alexandr (oponent)
Monika Kopečná Příprava a hodnocení akcelerantů transdermální permeace odvozených od terpenů Transdermální podání léčiv má ve srovnání s klasickými cestami řadu výhod. Díky němu se pro pacienty stává léčba řady nemocí snesitelnější a jednodušší. Další výhodou tohoto podání je možnost snadného přerušení léčby v případě výskytu jakýchkoliv problémů. Přínos plyne také ze skutečnosti, že léčivo podané transdermálně se vyhne gastro-intestinálnímu traktu, tudíž odpadá first-pass efekt a navíc i řada nežádoucích účinků plynoucích z podráždění tohoto traktu. Problémem je, že většina léčiv není v dostatečném množství schopná projít kůží. Pro umožnění vyššího prostup léčiv skrz kůži jsou používány látky zvané akceleranty transdermální permeace. Mezi látky se schopností zvyšovat propustnost kůže patří také některé přírodní terpeny, nebo synteticky připravené deriváty aminokyselin, například dodecylester 6-(dimethylamino)hexanové kyseliny (DDAK) (1) (2). Cílem mé práce bylo zkombinovat tyto dva typy účinných akcelerantů, což znamenalo připravit estery 6-(dimethylamino)hexanové kyseliny s pěti vybranými terpeny (citronelol, menthol,borneol, farnesol a linalol) a poté zkoumat jejich permeační aktivitu in vitro za použití dvou modelových léčiv (theofylin a hydrokortison), lidské kůže a Franzových difúzních cel....
|
|
|
Příprava a funkcionalizace 5-substituovaných tetrazolů
Roh, Jaroslav ; Hrabálek, Alexandr (vedoucí práce) ; Potáček, Milan (oponent) ; Csöllei, Jozef (oponent)
Chemie tetrazolů zaznamenala v posledních desetiletích významný rozmach, který úzce souvisí s využitím tetrazolu ve farmaceutické chemii jako isosterní náhrady karboxylu v molekulách potenciálních či do praxe zavedených léčiv. V rámci této práce byly modifikovány stávající metody přípravy 5-substituovaných tetrazolů použitím mikrovlnné iradiace a úpravou reakčních podmínek a reakčního prostředí. Byla modifikována metoda dle Sharplesse, spočívající v konverzi nitrilů v 5-substituované tetrazoly reakcí s azidem sodným a halogenidem zinečnatým za varu ve vodě. Užitím mikrovlnné iradiace byl významně zkrácen reakční čas za zachování vysokých výtěžků produktů. Dále byla vyvinuta metoda přípravy 5-substituovaných tetrazolů, využívající reakci nitrilu s azidem sodným a triethylamonium-chloridem v polárních aromatických rozpouštědlech v podmínkách mikrovlnné iradiace. Pomocí této metody byly s vysokým výtěžkem za relativně velmi krátké reakční časy připraveny 5-substituované tetrazoly i z nitrilů, které při běžných metodách reagují jen velmi neochotně. Na základě výsledků několika vybraných metod přípravy 5-substituovaných tetrazolů, provedených jak za konvenčního, tak za mikrovlnného ohřevu za totožných reakčních teplot, byl zpochybněn non-termální vliv mikrovln na přípravu 5-substituovaných tetrazolů....
|
host ::
RSS.