|
|
Interakce hem-protein v cytochromech P450
Majerová, Kristýna ; Hudeček, Jiří (vedoucí práce) ; Stiborová, Marie (oponent)
Cytochromy P450 (CYP) jsou významné enzymy podílející se na biotransformaci xenobiotik oxidačními reakcemi. Bližší poznání okolí hemu a detailní znalost interakce hem- protein jsou důležité pro pochopení funkce těchto enzymů. Na základě dostupných krystalografických dat byla provedena analýza orientace vinylových postranních řetězců hemu, lokalizace aminokyselinových zbytků v blízkosti postranních řetězců (vinylů a propionátů), analýza disociačních konstant a Coulombických interakcí u těchto zbytků a byly zkoumány odchylky hemu od planarity. Z distribuce hodnot torzních úhlů u vinylů v pozici 2 a v pozici 4 vyplývá, že vinyly v pozici 2 jsou u většiny zkoumaných forem konformačně omezenější a jejich torzní úhly spadají do užšího intervalu ve srovnání s vinyly v pozici 4. Srovnání různých forem CYP přitom ukazuje, že preferované intervaly torzních úhlů se liší. Distribuce konformací vinylové skupiny tedy odráží spíše vliv apoproteinu než nějakou vnitřní tendenci hemu jako takového. Z analýzy mimorovinných deformací hemu vyplývá, že u CYP2B4 a CYP3A4 se nejvíce uplatňuje tzv. sedlová deformace (sad). Výsledky poukazují na velkou variabilitu P450, na vliv interakce hem- protein na strukturu a funkci enzymu.
|
|
|
Combination of ellipticine chemotherapy and a5b1 integrin-targeted therapy in human glioblastoma
Martínková, Eva ; Stiborová, Marie (vedoucí práce) ; Souček, Pavel (oponent) ; Eckschlager, Tomáš (oponent) ; Barberi-Heyob, Muriel (oponent)
UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE Přírodovědecká fakulta Katedra biochemie SHRNUTÍ DIZERTAČNÍ PRÁCE KOMBINACE ELLIPTICINU A TERAPIE CÍLENÉ NA INTEGRIN α5β1 PRO LÉČBU GLIOBLASTOMŮ
MARTÍNKOVÁ Eva Školitelé: Prof. RNDr. Marie STIBOROVÁ, DrSc. Dr. Monique DONTENWILL 2 Obsah ÚVOD.................................................................................................................................................. 3
CÍLE DIZERTAČNÍ PRÁCE........................................................................................................ 5
VÝSLEDKY....................................................................................................................................... 5
ČÁST A................................................................................................................................................................5
ČÁST
B................................................................................................................................................................6
DISKUZE............................................................................................................................................ 7
BIBLIOGRAFIE................................................................................................................................. 9
...
|
|
| |
|
| |
|
| |
|
| |
|
| |
|
| |
|
|
Studium potenciace farmakologickeho ucinku ellipticinu
Vranová, Iveta ; Mrázová, Barbora (oponent) ; Stiborová, Marie (vedoucí práce)
Chemoterapie cytotoxických látek poskytuje prostředky pro klinickou léčbu nádorů. Do této skupiny chemoterapeutik patří také ellipticine. Ellipticin je alkaloid, který vykazuje značné protinádorové vlastnosti. Působí jako DNA interkalátor, inhibitor topoisomerázy II a tvoří kovalentní adukty s DNA prostřednictvím enzymové katalýzy cytochromy P450 a/nebo peroxidázami. Oxidace ellipticinu CYP (CYP3A4, CYP1A1/2, CYP2C9, CYP1B1) poskytuje několik metabolitů (7-hydroxyellipticin, 9-hydroxyellipticin, 12- hydroxyellipticin, 13-hydroxy-ellipticin, a N2 -oxid ellipticinu). 12-hydroxyellipticin a 13- hydroxyellipticin, které jsou tvořené především CYP3A4, jsou zodpovědné za tvorbu dvou hlavních aduktů s DNA. Dva karbéniové ionty, ellipticin-13-ylium a ellipticin-12-ylium byly navrženy jako reaktivní agens, které se váží na DNA. Hlavní metabolity tvořené peroxidázami jsou dimer ellipticinu a N2 -oxid ellipticinu, které generují stejné karbéniové ionty a adukty s DNA. Moderní přístupy v chemoterapii jsou založeny na cíleném směrování léčiv pro zvýšení selektivity vůči maligním buňkám a snížení cytotoxicity vůči normálním zdravým buňkám. Konjugáty ellipticinu a jeho derivátů (konjugáty ellipticinu s N-(2-hydroxypropyl)methakrylamidem, konjugáty ellipticinu s vazoaktivním střevním peptidem a konjugáty...
|
|
|
Nefropatie a nádorová onemocnění způsobené alkaloidy aristolochovými kyselinami
Bárta, František ; Šácha, Pavel (oponent) ; Stiborová, Marie (vedoucí práce)
Aristolochové kyseliny (AA) jsou látky obsažené v rostlinách čeledi podražcovitých (Aristolochiaceae). Tyto rostliny jsou již od starověku používány v tradiční lidové medicíně k léčení mnoha rozličných chorob. Jsou sice známy protizánětlivé účinky aristolochových kyselin, nicméně tyto alkaloidy jsou prokazatelnými mutageny a karcinogeny. Navzdory tomuto faktu jsou výtažky rostlin čeledi podražcovitých nadále užívány v léčitelství. Aristolochové kyseliny prokazatelně způsobují onemocnění nazývané nefropatie vyvolaná aristolochovými kyselinami (Aristolochic Acid Nephropathy, AAN), dříve známou jako nefropatie vyvovolaná čínskými bylinami (Chinese Herbs Nephropathy, CHN), která končí úplným selháním funkce ledvin. Pozdní komplikací tohoto onemocnění je také vývoj nádorů v urotheliální tkáni pacientů. AA totiž mohou vytvářet s DNA stabilní kovalentní adukty, které se vyznačují dlouhodobou persistencí. Tvorba těchto aduktů následně vede ke vzniku unikátní mutace v tumorovém supresorovém genu p53 (AT→TA transversní mutace) iniciující nádorové procesy. I další onemocnění, balkánská endemická nefropatie (BEN), je spojována s působením AA. V tomto případě ovšem je brán v potaz i vliv ostatních činitelů, např. mykotoxinů (ochratoxin A). Nicméně, s vysokou pravděpodobností se na vývoji tohoto onemocnění...
|
host ::
RSS.