|
|
Vliv inhibitoru histondeacetylas valproátu na aktivity a expresi cytochromů P450 a peroxidas oxidujících ellipticin
Göttlicherová, Markéta ; Souček, Pavel (oponent) ; Stiborová, Marie (vedoucí práce)
Ellipticin je účinné protinádorové léčivo, jehož mechanismus působení je založen především na interkalaci do DNA a inhibici topoisomerasy II. V naší laboratoři pak bylo zjištěno, že ellipticin tvoří kovalentní adukty s DNA po jeho enzymové aktivaci cytochromy P450 (CYP) a peroxidasami. V další studii byla pozorována zvýšená tvorba těchto aduktů ellipticinu s DNA neuroblastomových buněk, která korelovala se zvýšenou cytotoxicitou ellipticinu vyvolanou inhibitorem histondeacetylas valproátem (VPA). Toto pozorování lze vysvětlit několika mechanismy. Jedním z nich může být rozvolnění struktury chromatinu, a tím zpřístupnění DNA pro modifikaci. Druhým pak možnost ovlivnění aktivit a exprese enzymů metabolizujících ellipticin působením VPA. Tato diplomová práce se zaměřila na testování druhé hypotézy. Vzhledem k tomu, že VPA je metabolizován podobnými enzymy jako ellipticin, zaměřili jsme se na sledování vlivu VPA (i) na oxidaci ellipticinu cytochromy P450 a peroxidasami, (ii) na aktivity CYP, které významně participují na oxidaci ellipticinu (CYP1A, CYP3A) a (iii) na expresi enzymů oxidujících ellipticin (CYP1A1, CYP3A4, laktoperoxidasa). Oxidace ellipticinu modelovou peroxidasou in vitro (křenovou peroxidasou) na detoxikační metabolit, dimer ellipticinu, byla signifikantně stimulována VPA, zatímco na...
|
host ::
RSS.