|
|
Syntéza substituovaných pyrazino[2,3-b]pyrazinů jako prekurzorů azaftalocyaninů
Šebl, René ; Zimčík, Petr (vedoucí práce) ; Holas, Ondřej (oponent)
UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ KATEDRA FARMACEUTICKÉ CHEMIE A KONTROLY LÉČIV Jméno: René Šebl Školitel: Doc. PharmDr. Petr Zimčík, Ph.D Název práce: Syntéza substituovaných pyrazino[2,3-b]pyrazinů jako prekurzorů azaftalocyaninů Téma mé diplomové práce byla syntéza azaftalocyaninů obsahujících pyrazinopyrazinovou jednotku. Tyto molekuly byly dosud publikovány pouze v několika málo publikacích. Jelikož jsou tyto molekuly rozšířeny o jedno pyrazinové jádro na každé jednotce, dochází k rozšíření konjugovaného systému vazeb, což vede k zvýšené absorpci ve vyšších oblastech viditelného spektra. V prvním kroku jsem se soustředil na syntézu prekurzorů pro následnou cyklotetramerizaci. Společnou molekulou pro přípravu různých prekurzorů je 6,7- dichlorpyrazino[2,3-b]pyrazin-2,3-dikarbonitril. Následnou nukleofilní substitucí byly připraveny různé molekuly vázané přes heteroatomy, jako je kyslík nebo dusík. Další možností přípravy prekurzorů, kterou jsem zkoušel je kondenzace 5,6-diaminopyrazin-2,3- dikarbonitrilu s alifatickým diketonem. Ovšem tento pokus nevedl k úspěšné přípravě daného prekurzoru. Ve druhém kroku byly provedeny pokusy o cyklotetramerizaci různých prekurzorů. Podařilo se nám cyklotetramerizovat pouze jeden prekurzor a to 6,7-bis(2,6-...
|
|
|
Příprava biodegradovatelných nanočástic pro dodání hydrofilních makromolekulárních léčiv
Szanyiová, Alexandra ; Holas, Ondřej (vedoucí práce) ; Dittrich, Milan (oponent)
Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Katedra farmaceutické technologie Školiteľ: PharmDr. Ondřej Holas, PhD. Poslucháč: Alexandra Szanyiová Názov diplomovej práce: Príprava biodegradovateľných nanočastíc pre podanie hydrofilných makromolekulárnych liečiv Práca sa zaoberá prípravou nanočastíc enkapsulujúcich hydrofilné makromolekulárne látky (napr. proteíny). Nanočastice sa pripravovali pomocou polyméru PLGA, nasyntetizovaného na Katedre farmaceutickej technológie. Ako modelové látky sa používali Rodamín B, fluorescenčne značený dextran a fluorescenčne značený albumín. Zvolenými metódami prípravy boli duálna emulgácia a nanoprecipitačná metóda. Následne prebiehali tri cykly centrifugácie k oddeleniu nanočastíc od média. Sledoval sa efekt rozličných polymérov a stabilizátorov na výsledné parametre častíc. Konkrétne sa zisťovali rozdiely vo veľkosti, zeta potenciálu a úspešnosti enkapsulácie. Zmeny v hodnotách týchto parametrov vznikali v závislosti od zvolených polymérov, stabilizátorov, enkapsulovanej látky, doby centrifugácie. Získané nanočastice dosahovali veľkosť od 150-474 nm a zeta potenciál približne 30 mV. Dosiahnutie úspešnej enkapsulácie proteínu bolo naším hlavným zameraním, pričom jeho množstvá v nanočasticiach mali oproti enkapsulovanému rodamínu a...
|
|
|
Deriváty pyrazinu jako potenciální léčiva V.
Horová, Anna ; Marek, Jan (vedoucí práce) ; Holas, Ondřej (oponent)
Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Pracoviště: Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Diplomant: Anna Horová Vedoucí práce: PharmDr. Jan Marek, Ph.D. Název diplomové práce: Deriváty pyrazinu jako potenciální léčiva V. TBC je celosvětově rozšířené specifické infekční onemocnění, ke kterému přispívá zvýšená migrace obyvatelstva, šíření HIV a nárůst MDR-TB, a to i extrémně rezistentních kmenů. Právě pro nárůst MDR-TB rezistentních mykobakterií byla tato práce zaměřena na přípravu a vývoj dalších možných antituberkulotik (derivátů pyrazinu). Ve výzkumu nových léčiv je kladen důraz na zásah do působení enzymů důležitých pro životaschopnost mykobakterií. V rámci mé diplomové práce byly připraveny deriváty pyrazinu modifikací již klinicky užívaného léčiva pyrazinamidu. PZA je důležitou složkou v krátkodobé léčbě TBC, mající sterilizační aktivitu, schopnost účinkovat v kyselém prostředí a má významnou synergii s rifampicinem. Malá molekula PZA je prekurzorem pyrazinové kyseliny aktivované pyrazinamidázou nebo nikotinamidázou. Hydrolýzou PZA v mykobakteriálních buňkách vzniká pyrazinkarboxylová kyselina (POA). V experimentální části jsme se zabývali obměnou molekuly pyrazinamidu a přípravou jeho nových derivátu s potenciální antituberkulotickou aktivitou. Vazbou přes...
|
|
|
Molekulárně modelovací studie potenciálních inhibitorů acetylcholinesterasy.
Kratochvíl, Jakub ; Holas, Ondřej (vedoucí práce) ; Marek, Jan (oponent)
Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Farmaceutická chemie kontrola léčiv Vedoucí práce: PharmDr. Ondřej Holas, Ph.D. Diplomant: Jakub Kratochvíl Název diplomové práce: Molekulárně modelovací studie potencionálních inhibitorů acetylcholinesterasy. Tato práce se zabývá využitím molekulárního dockingu pro ověření schopnosti vybraných látek inhibovat enzymy acetylcholinesterasu a butyrylcholinesterasu. Jako ligandy vázající se do aktivního místa enzymu byly vybrány známé inhibitory AChE (donepezil, takrin, galanthamin, huperzin A), u kterých byla ověřena jejich aktivita. Dále byly zkoumány látky s určitým inhibičním potenciálem, který byl ve většině případů potvrzen. Pro studie byly použity známé struktury cholinesteras z lidského organismu a dále z Parejnoka kalifornského (Torpedo californica). Samotná experimentální část probíhala na PC s pomocí programů MGL Tools, PyMOL, Chimera a Autodock Vina.
|
|
|
In silico screening of SIRT6 inhibitors
Kučera, Tomáš ; Doležal, Martin (vedoucí práce) ; Holas, Ondřej (oponent)
Název práce: In silico screening inhibitorů SIRT6 Autor: Tomáš Kučera Katedra: Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Vedoucí diplomové práce: prof. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. Školitel-specialista: Maija Lahtela-Kakkonen, Ph.D. Abstrakt: SIRT6 je nazýván NAD-dependentní protein deacetylasa sirtuin-6 a je členem proteinové rodiny sirtuinů. Moduluje acetylaci histonu H3 (klinicky důležitých Lys9 a Lys56). SIRT6 je zajímavým cílem léčiv vzhledem k jeho roli při replikaci DNA, glykolýze a zánětu - proto je vývoj inhibitorů SIRT6 významný v souvislosti s diabetes mellitus, artritidou a rakovinou. Cílem práce bylo najít nové molekuly inhibující deacetylační aktivitu SIRT6 za využití metod výpočetní chemie a molekulového modelování. Snažili jsme se najít zejména nové struktury, které by bylo možné optimalizovat v dalších fázích cesty za léčivem. Jako vstupní data bylo použito 9 inhibitorů a krystalová struktura SIRT6 (PDB kód 3K35). Ze skupiny metod založených na ligandech byly vybrány farmakofor a chemická podobnost, z metod založených na struktuře to pak byl molekulový dock- ing. Farmakofor byl definován po strukturálním srovnání čtyř známých ligandů a testován na souboru ligandů a neligandů. Jako vzor...
|
|
|
Příprava a hodnocení lipidických nanočástic jako nosičů léčiv
Kučerová, Kateřina ; Holas, Ondřej (vedoucí práce) ; Vraníková, Barbora (oponent)
Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Farmaceutické technologie Školitelé: PharmDr. Ondřej Holas, Ph.D. Konzultant: Mgr. Jana Kubačková Posluchač: Kateřina Kučerová Název diplomové práce: Příprava a hodnocení lipidických nanočástic jako nosičů léčiv Pevné lipidové nanočástice (SLN) a nanostrukturované lipidické nosiče (NLC) jsou slibnými systémy pro doručování léčiv. Jejich schopnost enkapsulovat jak lipofilní, tak hydrofilní molekuly a biokompatibilita a biodegradovatelnost použitých lipidů z nich činí vhodnou alternativu pro již zavedené nosiče léčiv. Cílem této práce bylo stanovit vhodné poměry jednotlivých lipidů a surfaktantů, které povedou k tvorbě částic s vhodnými vlastnostmi (zejména redukce velikosti a polydisperzity částic, vysoký absolutní zeta-potenciál), dále studovat stav a termodynamické chování částic a použitých lipidů a zkoumat enkapsulační efektivitu pro léčivo. K přípravě nanočástic byla využita metoda nanoprecipitace s kyselinou stearovou jako pevným lipidem, v případě přípravy NLC byl použit isopropylmyristát jako tekutý lipid. Jako nejlepší volba pro zisk částic o zamýšlených charakteristikách se jevilo použití Kolliphoru® P 188 jako surfaktantu a Spanu® 20 jako ko-surfaktantu. Ukázalo se, že s nižšími použitými koncentracemi surfaktantu...
|
|
|
Příprava polymerních farmaceutických nanočástic: optimalizace procesu
Bárta, Michal ; Holas, Ondřej (vedoucí práce) ; Vraníková, Barbora (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Farmaceutické technologie Školitel: PharmDr. Ondřej Holas, Ph.D. Posluchač: Michal Bárta Název diplomové práce: Příprava farmaceutických nanočástic: optimalizece procesu Farmaceutické, polymerní nanočástice fungují mimo jiné jako nosiče léčiv. Unikátní jsou nejen díky subcelulární velikosti, ale také protože jsou biodegradabilní a biokompatibilní. Výhodou je možnost připravy selektivních částic, které jsou schopny kontrolovaně a dlouhodobě uvolňovat léčivo. K tvorbě polymerních nanočástic se používají metody přípravy z hotových polymerů nebo polymerací z monomerů. Cílem této práce byla optimalizace procesu tvorby polymerních nanočástic a studování vlivu použitého rozpouštědla. Využívalo se metody odpařování rozpouštědla a nanoprecipitace. Sledovanými parametry byla velikost výsledných částic, jejich polydisperzita a zeta potenciál. Granulometrické a elektrické vlastnosti částic byly měřeny na přístroji Zetasizer ZS 90. Měření dokázalo, že pro přípravu malých nanočástic s nízkou polydisperzitou a dostatečnou stabilitou je vhodnější použít metodu nanoprecipitace. Z výsledků granulometrické analýzy nanočástic připravených metodou odpařování je zjevné, že menší částice poskytují převážně větvené polymery . Jako nejlepší rozpouštědlo se...
|
|
|
Optimalisation of preparation of biodegradable nanocarriers of drugs
Kvasnicová, Lucia ; Holas, Ondřej (vedoucí práce) ; Šnejdrová, Eva (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutickej technológie Kandidát: Mgr. Lucia Kvasnicová Vedúci rigoróznej práce: PharmDr. Ondřej Holas Ph.D. Názov práce: Optimalizácia prípravy biodegradovateľných nanonosičov liečiv Teoretická časť bola venovaná jednotlivým druhom nanočastíc, obzvlášť tým, ktoré boli pripravené z poly(α-hydroxy kyselín). Ďaľšie kapitoly boli venované metódam ich prípravy - a to buď už z predom pripravených polymérov, alebo z priamo polymerizovaných monomérov a využitím nanočastíc v zdravotníctve. Experimentálna časť bola zameraná na optimalizovanie prípravy rôznych derivátov poly(mliečnej-ko-glykolovej kyseliny) (PLGA) pomocou nanoprecipitačnej metódy medikovaných modelovým liečivom. Ako modelové liečivo bol použitý Rhodamin B a ako stabilizátor bol použitý poloxamer Pluronic® F127 v rôznych koncentráciach. V experimente bola meraná veľkosť daných nanočastíc, ich polydisperzitný index (PDI) a zeta potenciál. Taktiež bola zisťovaná aj výťažnosť, enkapsulačná efektivita a relatívna enkapsulačná efektivita. Podľa výsledkov bolo preukázané, že acetón bolo vhodnejšie rozpúšťadlo ako acetonitril. Ako najvhodnejšia navážka polyméru sa ukázala 20 mg, kedy hodnoty PDI boli menšie ako 0,2 a veľkosť nanočastíc bola od 100 nm do 300 nm a teda tieto vzorky...
|
|
|
Formulace lyofilizovaných tablet pro bukální aplikaci vakcín.
Vuová, Ngoc Lien ; Šklubalová, Zdeňka (vedoucí práce) ; Holas, Ondřej (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Farmaceutické technologie Školitel: Doc. PharmDr. Zdeňka Šklubalová, Ph.D. Posluchač: Ngoc Lien Vuová Název diplomové práce: Formulace lyofilizovaných tablet pro bukální aplikaci vakcín Slizniční vakcinace je velmi atraktivním způsobem aplikace vakcín s výhodou indukce jak systémové, tak i lokální imunity. Cílem této diplomové práce byl návrh složení lyofilizovaných tablet pro bukální aplikaci modelové vakcíny Bordetella pertusis. Požadovanými vlastnostmi bylo snadné vyjmutí z blistru, pevnost a vyhovující vzhled, vhodná chuť a mukoadhezivita lyofilizované tablety. Vlastnosti pomocných látek a lyofilizátů byly hodnoceny pomocí diferenciální skenovací kalorimetrie, měření osmolality a pH; byly sledovány mechanické vlastnosti a rozpadavost tablet. Z řady použitých pomocných látek a jejich kombinací bylo nejlepších výsledků dosaženo použitím dextranu 40 jako hlavní složky, pro modifikaci vlastností je vhodný přídavek rybí želatiny, karagenanu iota a makrogolu 300. Lyofilizáty obsahující trehalosu, mannitol a povidon 25 neměly vhodné vlastnosti. Lyofilizované tablety obsahující karagenan iota jako vhodnou alternativu rybí želatiny v kombinaci s dextranem a makrogolem měly nejlepší vlastnosti.
|
|
|
Hodnocení reologických vlastností krémů s terbinafin-hydrochloridem
Stehlíková, Dagmar ; Šnejdrová, Eva (vedoucí práce) ; Holas, Ondřej (oponent)
UNIVERZITA KARLOVA Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické technologie Kandidát: Mgr. Dagmar Stehlíková Konzultant: PharmDr. Eva Šnejdrová, Ph.D. Název práce: Hodnocení reologických vlastností krémů s terbinafin-hydrochloridem Cílem rigorózní práce bylo hodnocení reologických vlastností krémů s terbinafin- hydrochloridem v různé fázi formulace generického přípravku pomocí vhodně zvolené testovací metodiky a srovnání s originálním přípravkem Lamisil 10 mg/g crm. (GlaxoSmithKline), který byl zadán jako standard. Teoretická část práce se zabývá charakterizací generických přípravků, farmaceutickou a terapeutickou ekvivalencí. Jsou prezentovány testy vhodné pro měření tokových vlastností polotuhých přípravků a metody vyhodnocení. Jsou shrnuty vlastnosti terbinafin-hydrochloridu a proces vývoje generických polotuhých formulací. Testování bylo realizováno při teplotě 25 řC na rotačním reometru Kinexus Pro+ za použití geometrie kužel-deska. Tokové vlastnosti krémů byly hodnoceny nerovnovážnými tokovými a viskozitními křivkami, které byly analyzovány mocnniným a Herschel-Bulkely modelem. Byl vyjádřen koeficient konzistence, index tokového chování a mez toku. Tixotropní chování bylo popsáno plochou hysterezní smyčky a mírou obnovy struktury krému při krokovém tixotropním testu. Na...
|
host ::
RSS.