|
|
Syntéza a studium deuterovaných a polyenových analogů vybraných akcelerantů transdermální permeace
Psík, Martin ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
Martin Psík Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové 2015 Syntéza a studium deuterovaných a polyenových analogů vybraných akcelerantů transdermální permeace Transdermální podání léčiv nabízí mnoho výhod proti tradičním cestám podání. Limitujícím faktorem pro průnik léčiva je bariérová vlastnost kůže, především její nejsvrchnější vrstvy stratum corneum (SC). Jedním z přístupů jak urychlit průnik léčiva je použití urychlovačů transdermální permeace. Většina akcelerantů je však nevhodná pro klinické využití kvůli jejich toxicitě nebo dráždivosti. Zajímavou skupinou akcelerantů jsou látky odvozené od aminokyselin, které se vyznačují především nízkou toxicitou. Potenciálně velmi výhodnými akceleranty ze skupiny aminokyselin se jeví molekuly dodecylesteru kyseliny 6-dimethylaminohexanové (DDAK) a dodecylesteru (S)-N-acetylprolinu (L-Pro2). Jejich mechanismus účinku zatím není detailně vysvětlen. Hlavním cílem této diplomové práce bylo přispět k porozumění chování těchto dvou vybraných akcelerantů v kůži. V první části této práce byly připraveny DDAK a Pro2 s deuterovaným dodecylovým řetězcem (dřívější práce neukázaly žádné rozdíly v účinku L- a D-Pro2, pro tuto práci jsme tedy vybrali pouze Pro2) a následně byl studován jejich vliv na lipidy a proteiny SC pomocí infračervené...
|
|
|
Synthesis of lipophenolic derivatives of hydroxytyrosol, resveratrol and phloroglucinol
Pavlíčková, Tereza ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Katedra anorganické a organické chemie Université de Montpellier Faculté de Pharmacie Institut des Biomolécules Max Mousseron, UMR5247 CNRS ENSCM, UM Kandidát: Tereza Pavlíčková Vedoucí diplomové práce: Doc. PharmDr. Kateřina Vávrová, PhD. Školitel: Dr. Céline Crauste Název diplomové práce: Syntéza lipofenolů Lipofenoly jsou deriváty (poly)fenolů obsahující lipidovou funkční skupinu, které jsou zde navrženy s cílem získat lipofilní antioxidanty. První část práce je zaměřena na lipofenoly olivového oleje. Tři nové lipofenolické sloučeniny, deriváty hydroxytyrosolu (nejhojnější fenolický derivát olivového oleje) a tří různých nenasycených mastných kyselin byly připraveny ve dvou krocích, v dobrém výtěžku a vysoké čistotě. Tyto produkty budou využity jako standardy pro stanovení jejich přítomnosti v extra panenském olivovém oleji (EVOO) a ve vzorcích jater potkanů krmených EVOO pro zjištění případné in vivo metabolizace. Druhá část práce je zaměřená na lipofenoly jakožto potenciálně účinné antioxidační a anti- karbonylová činidla v retinálních onemocněních, kde jsou tyto faktory součástí patofyziologie. Napojení (poly)fenolů na specifickou lipofilní mastnou kyselinu může zvýšit jejich biodostupnost, potenciálně umožnit vektorizaci do...
|
|
|
Syntéza analogů roscovitinu odvozených od [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazinu
Makovec, Jakub ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Vávrová, Kateřina (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Student: Jakub Makovec Školitel: PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Název diplomové práce: Syntéza analogů roskovitinu odvozených od 1,2,4- triazolo[4,3-a]pyrazinu Nádorové onemocnění postihuje všechny věkové kategorie napříč celým světem. Jedná se o velmi závažné onemocnění s vysokou mortalitou, na které stále dosud nebyl nalezen žádný univerzální lék. Existuje mnoho léčiv, které rakovinný růst brzdí, avšak s velmi častými a závažnými vedlejšími účinky. Proto je v dnešní době snahou o nalezení takových látek, které by měly specifickou účinnost pouze na pozměněnou rakovinnou tkáň a minimální dopady na tkáň zdravou. Roskovitin je experimentální léčivo s potenciálem pro léčbu rakoviny. Hlavním mechanismem účinku roskovitinu je inhibice cyklin-dependentních kináz participujících se na regulaci buněčného cyklu. V současnosti prochází roskovitin klinickými studiemi. V mé diplomové práci jsme se zaměřili na přípravu nových analogů roskovitinu vycházejících ze struktury 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazinu. V prvním kroku jsme připravili 5-(benzyl/fenylamino)-6-chlorpyrazin-2,3-dikarbonitril z komerčně dostupného 5,6- dichlorpyrazin-2,3-dikarbonitrilu a anilinu nebo benzylaminu. V dalším kroku byla provedena...
|
|
|
Syntéza prekurzorů fluorescenčního polyenového ceramidu
Říha, Michal ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Kandidát: Michal Říha Školitel: Doc. PharmDr. Kateřina Vávrová, Ph.D. Název diplomové práce: Syntéza prekurzorů fluorescenčního polyenového ceramidu Ceramidy, komplexní skupina lipidů patřící mezi sfingolipidy, mají významné funkce v mnoha dějích v živých soustavách. Jejich zásadní význam spočívá jednak v buněčné signa- lizaci, jednak ve spoluvytváření funkční kožní bariéry. Při výzkumu lipidů jsou často využívána fluorescenčně značená lipidová analoga. Moderní způsob fluorescenčního značení lipidových molekul představují polyenové lipidy, v nichž je fluorofor tvořen systémem pěti konjugovaných dvojných vazeb. Polyenové lipidy díky své struktuře jedinečně napodobují své přirozené předlohy. Tato práce zkoumá možnosti syntézy fluorescenčního polyenového ceramidu a přináší prekurzory jeho syntézy, to znamená klíčové látky, použitelné pro přípravu cílového znače- ného ceramidu. Fluorofor bylo plánováno lokalizovat ve sfingosinové části molekuly, aby mohly být v budoucnu studovány vlastnosti analogů s různou délkou acylového řetězce. Byly navrženy a vyzkoušeny tři syntetické přístupy. První přístup (Syntéza A) spočíval v navázání terminálního alkynu nesoucího polyenový fluorofor na Garnerův aldehyd....
|
|
|
Use of lactones in acylceramide synthesis
Moravčík, Štefan ; Opálka, Lukáš (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
5 Abstrakt Acylceramidy, podskupina ceramidov s ultradlhými reťazcami sú esenciálnou zložkou extracelulárnej lipidovej matrix v najvrchnejšej vrstve kože, stratum corneum. Majú nezastupiteľnú funkciu v prežití cicavcov na súši. Hlbšie pochopenie ich funkcie vo fyziológii a patofyziológii kože a ich terapeutického použitia je obmedzené ich limitovanou dostupnosťou. Analýza povrchových lipidov osla (E. asinus) ukázala, že v týchto lipidoch sa nachádza až 56 % nerozvetvených ω-laktónov (equolidov), z ktorých 51,2 % tvorí nenasýtený dotriakontanolid a 41,3 % nenasýtený triakontanolid. Tieto laktóny sa svojou dĺžkou reťazca zhodujú s najbežnejšou dĺžkou acylového reťazca acylceramidov (30 a 32 atómov uhlíka) a mohli by teda nájsť uplatnenie pri ich totálnej syntéze. Cieľom tejto práce bolo izolovať nenasýtený ω-laktón s 32 uhlíkovým skeletom (dotriakontanolid) zo zmesi povrchových lipidov osla, následne ho hydrogenovať a previesť na vhodný prekurzor (sukcinimidyl ester) a nájsť tak čo najjednoduchšiu syntetickú cestu jeho premeny na acylceramidy. Vyskúšali sme mnoho syntetických ciest. Od priamej aminolýzy laktónu, cez reakciu s N- hydroxysukcinimidom v rôznych reakčných podmienkach po otvorenie laktónu na draselnú soľ ω-hydroxykyseliny, nasledované reakciou s disukcinimidyl karbonátom. Avšak všetky reakčné...
|
|
|
Syntéza fluorescenčních polyenových ceramidů
Škarda, Filip ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
Filip Škarda Syntéza polyenových fluorescenčních ceramidů Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická Fakulta v Hradci Králové 2014 Ceramidy jsou sloučeniny patřící mezi lipidy, přesněji sfingolipidy. Tato skupina lipidů hraje velmi významnou roli při mnoha biologických pochodech. Ceramidy se účastní v roli druhého posla programové buněčné smrti a dalších metabolických pochodů v buňce, jsou součástí biochemických dějů při tvorbě sfingomyelinu a velmi zásadní roli hrají jako součást lipidové matrix rohové vrstvy kůže při bariérové funkci epidermis. Ukázalo se, že ceramidy ovlivňují nebo jsou ovlivňovány různými kožními onemocněními, při atopické dermatitidě pozorujeme výrazný úbytek ceramidů v kůži. Není však jisté, jestli se jedná o příčinu nebo následek onemocnění. Projevy onemocnění jako je psoriáza nebo atopická dermatitida zlepšují topicky podávané ceramidy. Ty napomáhají k regeneraci lipidové vrstvy kožní bariéry a zabraňují tak dalšímu vysušování pokožky a zhoršení nemoci. Mechanismus jakým tyto topicky podávané ceramidy fungují, není však zcela objasněn. Právě proto je zapotřebí najít správnou metodiku, která by tento mechanismus objasnila a pomohla tak k lepšímu pochopení a léčbě kožních onemocnění. Jednou z možností je vizualizace mechanismu zavedením fluoroforu do molekuly ceramidu. Již se...
|
|
|
Enantioselective synthesis of homoallylic alcohols using chiral N-oxide organocatalysts
Mikušek, Jiří ; Pour, Milan (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
Abychom rozšířili dřívější výzkum,1 rozhodli jsme se dále prozkoumat schopnosti organokatalyzátoru (+)-METHOX katalyzovat allylace nearomatických, α,β-konjugovaných aldehydů pomocí allyltrichlorosilanu v prostředí CH3CN. Tato práce se zabývá syntézou pěti nových homoallylických alkoholů s vysokou enantioselektivitou (≤ 96% ee). O HR + SiCl3 METHOX 10 mol% CH3CN -30 řC R OH * (S) 96% ee N+ O- OMe OMe OMe (+)-METHOX 1 Malkov, A. V.; Bell, M.; Castelluzzo, F.; Kočovský, P. Org. Lett. 2005, 7, 3219
|
|
|
Development of novel cholinesterase modulators
Górecki, Lukáš ; Korábečný, Jan (vedoucí práce) ; Mičuda, Stanislav (oponent) ; Roh, Jaroslav (oponent)
Název: Výzkum nových modulátorů cholinesteras Autor: Mgr. Lukáš Górecki Abstrakt Enzym acetylcholinesterasa (AChE) je klíčovým komponentem cholinergních synapsí a nervosvalových spojích. Její biologická funkce je nezbytná pro všechny zástupce živočišné říše. Z patofyziologického hlediska je zapojena do řady onemocnění jako Alzheimerova choroba (AD, z anglického Alzheimer's disease) nebo Myasthenia gravis. Význam tohoto enzymu může taktéž být prokázán tím, že se AChE stala spolehlivým terčem pro řadu insekticidů. Mimo jiné nejtoxičtější skupina chemických bojových látek (nervově paralytické látky; NPL) rovněž cílí na tento enzym. V této disertační práci jsme se zaměřili na AChE ze tří různých aspektů, jako cíl proti AD, jako insekticidy a jako enzym, který musí být reaktivován po intoxikaci organofosforovými sloučeninami. Už od dob nástupu takrinu jako prvního léčivého přípravku proti AD v roce 1993, AChE inhibitory jsou velkou skupinou látek cílící proti tomuto onemocnění. Některé z nich byly i úspěšně uvedeny do klinické praxe (např. donepezil). V dnešní době však stále neexistuje úspěšná léčba tohoto multifaktoriálního onemocnění. Moderní postupy vývoje léčiv se snaží zaměřit na více cílů najednou přípravou takzvané multi-cílové látky (MTDL, z anglického multi-targeted directed ligand). V této práci je...
|
|
|
Syntéza ortho-kondenzovaných heterocyklů jako prekurzorů pro syntézu azaftalocyaninových barviv
Gela, Petr ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Kopecký, Kamil (oponent)
Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra Katedra anorganické a organické chemie Kandidát Mgr. Petr Gela Konzultant PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Název rigorózní práce Syntéza ortho-kondenzovaných heterocyklů jako prekurzorů pro syntézu azaftalocyaninových barviv Chemie sloučenin obsahující tetrazolové jádro zaznamenává v posledních letech nebývalý rozmach. Sloučeniny obsahující tetrazol nacházejí uplatnění v mnoha odvětvích průmyslu, zvláště pak ve farmacii. Tetrazolová skupina může vystupovat jako bioisosterní náhrada karboxylu díky blízkým fyzikálně-chemickým vlastnostem. Nejvýznamnější látky obsahující tetrazol se používají k léčbě hypertenze. V této práci jsme se soustředili na přeměny tetrazolového cyklu na heterocyklus jiný. Z tetrazolového jádra mohou vznikat v závislosti na podmínkách reakce cykly s různým počtem atomů i heteroatomů. Nově vzniklý cyklus může být i součástí ortho- kondenzovaného systému. Pro naši práci byly nejvýznamnější přeměny, při kterých reaguje 5-substituovaný tetrazol se 6-substituovaným 5-chlorpyrazin-2,3-dikarbonitrilem. Výsledkem této reakce je odpovídající [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-5,6-dikarbonitril. V rámci této práce bylo připraveno a charakterizováno 8 dosud nepopsaných sloučenin tohoto typu. Tyto sloučeniny byly dále použity jako...
|
|
|
Synthesis of benzothiazole derivatives as potential DNA Gyrase-B inhibitors
Gottsteinová, Iva ; Špulák, Marcel (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie University of Ljubljana Faculty of Pharmacy Department of Medicinal Chemistry Kandidát: Iva Gottsteinová Školitelé: assoc. prof. Dr. Janez Ilaš, PharmDr. Marcel Špulák, Ph.D. Název diplomové práce: Syntéza derivátů benzothiazolu jako potenciálních inhibitorů DNA gyrázy-B Cílem této práce byla syntéza derivátů benzothiazolu jako potenciálních inhibitorů gyrázy-B. První struktury byly navrženy jako analoga alkaloidu oroidinu získaného z mořské houby Angelas oroides. Úspěšnou sérií látek s vysokou inhibiční aktivitou byly deriváty 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[1,2-d]thiazolu. Série derivátů benzothiazolu byla navržena, tak aby došlo ke zvýšení inhibiční aktivity. 6-nitrobenzo[d]thiazol-2-amin, který sloužil jako výchozí látka, byl substituován v poloze 2 a 6 různými substituenty. V druhé části se tato diplomová práce soustředila na přípravu 3,4-dichloro-5-methyl- 1H-pyrrol-2-carboxylátu ve velkém množství. Tato sloučenina byla využita jako substituent v dalších reakcích.
|
host ::
RSS.