|
|
Příprava analogů ceramidů a dihydroceramidů a hodnocení jejich vlivu na bariérovou funkci kůže
Jandovská, Kateřina ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
Jandovská, Kateřina: Příprava analogů ceramidů a hodnocení jejich vlivu na bariérovou funkci kůže. Ceramidy patří mezi sfingolipidy, jejichž molekulu tvoří sfingoidní báze a dlouhá mastná kyselina. Jsou dosud známy nejenom jako důležití druzí poslové hrající významnou úlohu v buněčné diferenciaci, proliferaci a apoptóze, ale zároveň i jako podstatná složka funkční kožní bariéry. Ačkoli jsou tyto molekuly intenzivně studovány, přesný vliv jejich struktury na bariérovou funkci kůže není znám. Cílem mé práce bylo studovat vliv délky acylu a stereochemie na C3 u dihydroceramidů (tedy ceramidů bez dvojné vazby v poloze 4) na prostupnost modelových membrán simulujících kožní bariéru. Mým úkolem byla syntéza tří ceramidů s krátkým acylovým řetězcem o čtyřech uhlících (odvozených od dihydrosfingosinu (dS), L-threo-dihydrosfingosinu (L-dS)‚ a L-threo-sfingosinu (L-S)), příprava modelových membrán stratum corneum (SC) obsahujících dihydroceramidy s délkami acylu C2, C4, C6, C8 a C24 a připravené stereoizomery C4-ceramidů a C4-dihydroceramidů a následné hodnocení jejich elektrické impedance a permeability pro dvě modelová léčiva. Vliv připravených produktů nanesených na modelové membrány na permeabilitu těchto membrán byl hodnocen ve Franzových difuzních celách pomocí měření elektrické impedance a dvou...
|
|
|
Akceleranty transdermální permeace: Studie vlivu struktury na akcelerační účinek.
Novotný, Michal ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Nobilis, Milan (oponent) ; Rabišková, Miloslava (oponent)
Permeační akceleranty slouží k usnadnění prostupu léčiv přes kůži do systémové cirkulace či přilehlých tkání. Tato doktorská práce přímo navazuje na výsledky předchozích studií naší pracovní skupiny a věnuje se potenciálním permeačním akcelerantům dvou odlišných chemických skupin: derivátům dikarboxylových kyselin a Transkarbamu 12 a jeho analogům. Hlavním cílem bylo studovat vztahy mezi strukturou a účinkem těchto akcelerantů a přispět k objasnění mechanismu jejich účinku. Nejprve jsem se zabýval studiem strukturních vztahů u derivátů dikarboxylových kyselin. Připravil jsem sérii látek odvozených od kyseliny maleinové, fumarové, jantarové, (2R,3R)-vinné a meso-vinné. Schopnost těchto sloučenin urychlit prostup modelového léčiva theofylinu přes prasečí kůži plné tloušťky byla studována pomocí in vitro permeačních experimentů ve Franzových difuzních celách. Bylo zjištěno, že jednořetězcové amfifilní molekuly jsou mnohem účinnějšími akceleranty než odpovídající dvouřetězcové sloučeniny. Nejaktivnější látka celé série - monododecylester kyseliny maleinové (derivát s cis-dvojnou vazbou), vykázal významně větší schopnost urychlit přestup theofylinu přes kůži v porovnání s příslušným trans-derivátem. Dále bylo zjištěno, že aktivita látek s jednoduchou vazbou (derivátů kyseliny jantarové) je silně závislá...
|
|
|
Substituované benzoxazoly - syntéza a biologická aktivita
Opálka, Lukáš ; Vinšová, Jarmila (vedoucí práce) ; Vávrová, Kateřina (oponent)
Bylo připraveno 14 sloučenin, z toho 7 Schiffových bází a 7 substituovaných benzoxazolů. Sloučeniny byly charakterizovány pomocí 1 H NMR, 13 C NMR, IR, TLC a teploty tání. Všechny připravené látky dosud nejsou popsány v Reaxys a Chemical Abstracts, takže je lze považovat za původní. Reakce probíhala ve dvou krocích, v prvním jsme kondenzovali příslušný aminofenol s benzaldehydem za vzniku Schiffovy báze a v druhém jsme Schiffovu bázi cyklizovali pomocí octanu olovičitého.
|
|
|
Syntéza prekurzorů fluorescenčního polyenového ceramidu
Říha, Michal ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Kandidát: Michal Říha Školitel: Doc. PharmDr. Kateřina Vávrová, Ph.D. Název diplomové práce: Syntéza prekurzorů fluorescenčního polyenového ceramidu Ceramidy, komplexní skupina lipidů patřící mezi sfingolipidy, mají významné funkce v mnoha dějích v živých soustavách. Jejich zásadní význam spočívá jednak v buněčné signa- lizaci, jednak ve spoluvytváření funkční kožní bariéry. Při výzkumu lipidů jsou často využívána fluorescenčně značená lipidová analoga. Moderní způsob fluorescenčního značení lipidových molekul představují polyenové lipidy, v nichž je fluorofor tvořen systémem pěti konjugovaných dvojných vazeb. Polyenové lipidy díky své struktuře jedinečně napodobují své přirozené předlohy. Tato práce zkoumá možnosti syntézy fluorescenčního polyenového ceramidu a přináší prekurzory jeho syntézy, to znamená klíčové látky, použitelné pro přípravu cílového znače- ného ceramidu. Fluorofor bylo plánováno lokalizovat ve sfingosinové části molekuly, aby mohly být v budoucnu studovány vlastnosti analogů s různou délkou acylového řetězce. Byly navrženy a vyzkoušeny tři syntetické přístupy. První přístup (Syntéza A) spočíval v navázání terminálního alkynu nesoucího polyenový fluorofor na Garnerův aldehyd....
|
|
|
Syntéza derivátů tetrazolu jako potenciálních antituberkulotik
Němeček, Jan ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Vávrová, Kateřina (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Kandidát: Jan Němeček Školitel: PharmDr. Jaroslav Roh, PhD. Název diplomové práce: Syntéza derivátů tetrazolu jako potenciálních antituberkulotik Tuberkulóza je velice časté infekční onemocnění. V poslední době nebyly do klinické praxe zavedeny žádné nové antituberkuloticky aktivní látky. V diplomové práci jsme se pokusili rozšířit paletu antituberkuloticky aktivních látek odvozených od 1-substituovaných-5-alkyl/arylsulfanyl- 1H-tetrazolů. Nejprve jsme připravili dvě výchozí látky, 5-[(1-fenyl-1H-tetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-1H- tetrazol a 5-[(1-fenyl-1H-tetrazol-5-yl)sulfanyl]-1H-tetrazol, které jsme dále funkcionalizovali. 5-[(1-fenyl-1H-tetrazol-5-yl)sulfanyl]-1H-tetrazol jsme substituovali methylovou, propylovou a benzylovou skupinou. Stejnou substituci jsme provedli s 5-[(1-fenyl-1H-tetrazol-5-yl)oxymethyl]- 1H-tetrazolem, který byl již dříve v naší laboratoři připraven. Dále jsme připravili 5-[(2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)methylsulfanyl]-1-fenyl-1H-tetrazol, 5-[(2- methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)sulfanyl]-1-fenyl-1H-tetrazol a 5-[(2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5- yl)methoxy]-1-fenyl-1H-tetrazol z odpovídajících výchozích látek pomocí reakce s acetanhydridem. Při reakci docházelo k eliminaci...
|
|
|
Syntéza akcelerantů transdermální permeace na bázi derivátů piperidinkarboxylových kyselin I
Fratričová, Veronika ; Hrabálek, Alexandr (vedoucí práce) ; Vávrová, Kateřina (oponent)
SYNTÉZA AKCELERANTŮ TRANSDERMÁLNÍ PERMEACE NA BÁZI DERIVÁTŮ PIPERIDIN-3-KARBOXYLOVÉ KYSELINY Veronika Fratričová Školitel: Doc. PharmDr. Alexandr Hrabálek, Csc. Akceleranty transdermální permeace jsou chemické látky, které usnadňují přechod léčiva přes kůži. Ovlivňují stratum corneum jako vnější vrstvu epidermis. Základními požadavky akcelerantu jsou bezpečnost, kompatibilita s léčivem, biodegradabilita, musí být netoxické a nedráždivé. Předlohovou strukturou byla molekula účinného akcelerantu transkarbamu 12, podle níž byly syntetizovány jeho cyklické analogy: Decylester kyseliny piperidin-3-karboxylové ve formě hydrobromidu Dodecylester kyseliny piperidin-3-karboxylové ve formě hydrobromidu N-acetylderivát decylesteru kyseliny piperidin-3-karboxylové N-acetylderivát dodecylesteru kyseliny piperidin-3-karboxylové 3-(decyloxykarbonyl)piperidinium-3-(decyloxykarbonyl)piperidin-1-karbamát 3-(dodecylexykarbonyl)piperidinium-3-(dodecyloxykarbonyl)piperidin-1-karbamát Připravené látky byly charakterizovány a ověřeny dostupnými spektrálními metodami. Následně byla testována permeační aktivita přes prasečí kůži ve Franzových difuzních celách za použití teofylinu jako modelového léčiva. Stanovení aktivity bylo provedeno pomocí HPLC metody a následně vyhodnoceno v programu Microsoft Excel. Testy ukázaly, že...
|
|
|
Transdermální a dermální permeace acyklických nukleosidfosfonátů
Líbalová, Martina ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Hrabálek, Alexandr (oponent)
Cílem diplomové práce bylo stanovit schopnost transdermální permeace a dermální penetrace acyklických nukleosidfosfonátů, nové skupiny širokospektrých antivirotik. Transport vybraných acyklických nukleosidfosfonátů přes a do prasečí kůže a vliv rozpouštědla různé polarity byl studován in vitro ve Franzově difúzní cele. Zjistili jsme poměrně velké rozdíly v absorpci jednotlivých látek a výrazný vliv lipofility donorového vehikula: isopropyl-myristátu a vody. Ve druhé části práce byl studován vliv pH, koncentrace donorového vzorku a přítomnosti 1% permeačního akcelerantu dodecylesteru kyseliny 6-dimethylaminokapronové (DDAK) na transdermání a dermální podání perspektivní protinádorově působící látky: N6-cyklopropyl-9-[2-(fosfonomethoxy)ethyl]-2,6- diaminopurinu (N6-CyPr-PMEDAP). Tato látka proniká přes neporušenou kožní bariéru poměrně málo a bez zřetelné závislosti na pH donorového vzorku, či na koncentraci donorového vzorku. Přidáním 1% permeačního akcelerantu DDAK do donorového vzorku však došlo k několikanásobnému zvýšení permeace a přibližně dvojnásobnému zvýšení penetrace při všech sledovaných hodnotách pH (3-8). Nejvyšší aktivitu měl DDAK při pH 6. Zvyšování koncentrace N6- CyPr-PMEDAP v donorovém vzorku v přítomnosti akcelerantu vedlo k výraznému nárůstu fluxu i obsahu v kůži. Dále jsme...
|
|
|
Vliv pH na transdermální permeaci adefoviru
Lorencová, Kateřina ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Doležal, Pavel (oponent)
Mgr. Kateřina Lorencová Rigorosní práce Vliv pH na transdermální permeaci adefoviru 2007 ABSTRAKT: Adefovir (PMEA) patří do skupiny acyklických nukleosid fosfonátů. U těchto látek byly prokázány různé biologické (např. antivirové, cytostatické, antiparasitické a immunomodulační) aktivity. Ve formě proléčiva adefovir dipivoxilu (PMEAd) byl nedávno schválen pro léčbu chronické hepatitidy B. Smyslem této práce bylo sledovat permeační charakteristiky 2% PMEA in vitro v širokém spektru pH za použití různých vehikul. Porovnávali jsme také permeační chování samotného PMEA nebo v přítomnosti akcelerantu transdermální permeace. Sledovali jsme také penetraci PMEA do prasečí kůže. Permeační experimenty 2% PMEA byly prováděny s využitím Franzových difusních cel a prasečí kůže plné tloušťky. Jako vehikulum byly použity tris, fosfátový pufr (PB) a voda, sledované pH bylo v rozmezí 3.4 až 8.8. Jako akceleranty transdermální permeace byly použity 1% dodecylester kyseliny 6-dimethylaminohexanové (DDAK) a Transkarbam 12, tj. 5- (dodecyloxykarbonyl)pentylammonium-5-(dodecyloxykarbonyl) pentylkarbamát (T12). Při pH 3.4 byly zjištěny hodnoty fluxu 1.8 ± 0.5, 0.2 ± 0.1 a 0.7 ± 0.4 μg/cm2 /h pro vzorky ve vodném roztoku, PB a tris. Koncentrace PMEA v kůži po 48 hodinách pro tyto vzorky byla 294 ± 75, 110 ± 39 a 178 ± 71 μg/g....
|
|
|
Fyzikálně-chemická charakterizace potencionálních urychlovačů transdermální absorpce
Vavrysová, Helena ; Zbytovská, Jarmila (vedoucí práce) ; Vávrová, Kateřina (oponent)
Helena Vavrysová FYZIKÁLNĚ-CHEMICKÁ CHARAKTERIZACE POTENCIONÁLNÍCH URYCHLOVAČŮ ABSORPCE Zároveň se práce zabývá charakterizací termotropního chování vybraných potenciálních modulátorů transdermální absorpce. Kombinací metod DSC a IR spektroskopie bylo sledováno termotropní chování série pěti syntetických sloučenin strukturně blízkých kožním ceramidům. Na základě zjištěných výsledků lze usoudit, že se jedná o vysoce uspořádané struktury s vysokým podílem trans konformerů a uspořádání lipidových řetězců do triklinické krystalové mřížky. Se zvyšující se teplotou se zvyšuje podíl gauche konformerů a pohyblivost řetězců. Dochází k zániku vodíkových můstků, které jsou tvořeny na polárních hlavách mezi lipidovými řetězci. Rozdíl ve stanovených teplotách fázových přechodů jednotlivých urychlovačů byl značný. Chyba je pravděpodobně způsobena nedostatečným vyhříváním ATR krystalu. Na druhou stranu je jasná lineární závislost, tzn. se stoupající stanovovanou teplotou stoupá rovněž chyba měření. Této závislosti lze využít pro další měření.
|
|
|
Syntéza nových kardioprotektivních chelátorů železa
Hrušková, Kateřina ; Roh, Jaroslav (oponent) ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce)
Oxidační stres se podílí na rozvoji mnoha závažných kardiovaskulárních onemocnění. Volné nitrobuněčné ionty železa slouží jako katalyzátor Haber-Weissovy a Fentonovy reakce mezi superoxidy a peroxidy a výrazně tak přispívají k tvorbě vysoce toxických hydroxylových radikálů a následně k buněčnému poškození. Chelátory železa hladinu volného železa snižují a jsou proto perspektivními látkami s možností využití při léčbě mnoha závažných onemocnění, mj. anthracykliny navozené kardiotoxicity. Velmi účinnými chelátory jsou látky ze skupiny aroylhydrazonů, např. salicylaldehyd-isonikotinoylhydrazon (SIH). Farmakokinetické studie těchto látek ale odhalily jejich nízkou stabilitu v plazmě. V této práci jsem připravila řadu derivátů SIH s cílem zvýšit stabilitu při zachování schopnosti chelatovat volné nitrobuněčné železo a stanovit vztahy mezi strukturou a aktivitou těchto látek. Základním principem při syntéze je záměna aldehydu za různě substituovaný keton, který potenciálně zvyšuje stálost hydrazonové vazby. SIH Reakce probíhaly dvěma metodami za katalýzy kyselinou octovou v prostředí vodného ethanolu. První metoda, konvenční ohřev na olejové lázni, vyžadovala dlouhou reakční dobu, proto byl navržen jiný postup, ohřev v mikrovlnném reaktoru. Jeho použitím se reakční časy značně zkrátily. Na základě...
|
host ::
RSS.